滥用一氧化二氮致长节段脊髓病变的临床分析
一氧化二氮(nitrousoxide，N2O)亦称笑气，具有轻微麻醉作用，作为吸入性麻醉药在临床广泛使用。
近20年国外文献报道娱乐场所滥用N2O导致瘫痪的多个病例，认为N2O暴露与维生素B12缺乏导致脊髓亚急性联合变性相关。近几年在国内青少年中悄然兴起娱乐时吸食N2O，而在临床工作中，患者多以肢体麻木无力就诊神经科，就诊时多隐瞒吸食N2O的病史，众多医务人员对该病的临床表现和影像学特点认识不足，临床容易误诊漏诊。目前国内常见滥用N2O的个案报道，缺乏大样本临床数据。
本研究旨在分析滥用N2O导致长节段脊髓病变的临床表现、电生理学改变和影像学特点，以提高临床医师对该病的认识。
收集2015年10月至2018年2月在神经科就诊的滥用N2O患者的临床资料，本研究共纳入10例患者。入选标准：
(1)病程中有明确的吸食N2O病史(吸食N2O≥1个月，≥100支/次，8g/支)；
(2)脊髓磁共振成像(magneticresonanceimaging，MRI)提示长节段脊髓病变(矢状位脊髓病变≥3个节段)；
(3)排除其他原因导致的神经系统损害。
对10例滥用N2O患者的人口学数据、N2O接触史、临床表现、神经系统查体、实验室检查、神经电生理检查、影像学检查、治疗措施及预后进行回顾性研究，进一步分析滥用N2O导致长节段脊髓病变的影像学特点：(1)人口学数据：性别、年龄；(2)N2O接触史：N2O接触时间、N2O吸入至发病时间、N2O吸入频率和每次吸入量；(3)临床表现：肢体麻木无力情况、有无不自主运动、尿便障碍、精神障碍等；(4)神经系统查体：深感觉、浅感觉、有无感觉平面、四肢肌力、肌张力、腱反射、病理征、共济运动、步态等；(5)实验室检查：血常规、血清叶酸+维生素B12、同型半胱氨酸(homocysteine，HCY)、脑脊液相关化验；(6)影像学检查：采用飞利浦Intera1.5T或3.0T磁共振扫描仪，对颈椎和胸椎进行扫描成像，获取矢状位、轴位T1加权成像(T1weightedimage，T1WI)、T2加权成像(T2weightedimage，T2WI)序列图像，扫描范围从颈1至胸12椎体，覆盖全脊髓。
10例患者中男性4例，女性6例，年龄17～26岁，平均年龄(20.80±3.12)岁。N2O接触时间为2～18个月，平均接触时间(9.60±4.84)个月。发病前均有大量频繁吸食N2O，1周至1个月每日连续吸食N2O，每次最少100支，最多达1200支(表1)。
临床特点
(1)病程：10例患者吸入N2O至起病时间为1个月至1年，平均时间(6.95±4.19)个月；来医院就诊时病程为15d至6个月，平均(3.18±3.03)个月。
(2)精神症状：2例患者病初有明显易怒情绪，2例患者病初有幻听幻视、被害妄想。
(3)感觉障碍：7例起病从四肢远端麻木逐渐向近端进展，2例起病从双下肢麻木逐渐进展为四肢麻木，1例无感觉障碍；其中病例1存在感觉平面，3例伴随Lhermitte’s征(+)。
(4)肢体无力：6例以双下肢远端无力起病，就诊时四肢均受累；4例以四肢远端无力起病。查体发现下肢肌力较上肢肌力差。
(5)尿便障碍：4例存在尿便障碍，其中病例1为排尿困难，病例7为二便失禁，病例8、10为大便干燥、小便费力(表1)。
2例血常规提示贫血，其中病例1为巨细胞性贫血，病例10为小细胞低色素性贫血。7例治疗前血清HCY异常增高，其中4例伴随血清维生素B12浓度下降。病例10查内因子抗体阳性。
5例(病例1、5、6、9、10)行腰椎穿刺检查，除病例6脑脊液蛋白稍高，余脑脊液常规、生化、免疫、感染等化验指标均未见明显异常。
影像学
本研究脊髓MRI显示病变主要位于颈胸段脊髓背侧，严重者可颈髓、胸髓均受累，同时伴有脊髓肿胀。
10例均有颈髓病变，其中3例(病例2、3、5)伴胸髓长节段病变，2例(病例2、10)伴脊髓肿胀。10例颈髓矢状位病灶表现为纵行条状T2WI高信号，病变为长节段脊髓受累(超过3节段)。除病例3外，其余患者病变连续，最小范围为3个节段(C3～C5)，最大范围贯穿整个颈髓和大部分胸髓(C1～T9)。
轴位T2WI示病变多位于脊髓后索或侧索，典型表现为脊髓后索“倒V”征T2高信号。在10例患者中，6例(病例1、4、6、7、8、9)表现为“倒V”征(图1)，1例(病例2)为“类月牙”征(图2)，3例(病例3、5、10)为“八字”征(图3)。病例1头颅MRI可见皮层轻度萎缩，其余患者头颅MRI均正常。
表1：10例患者的临床特点
神经电生理检查
(1)神经传导速度：本研究中9例患者感觉和运动神经均受累，1例(病例5)仅运动神经受累。运动神经传导显示远端运动潜伏期延长(上肢延长最大为51%↑、下肢未引出)、运动传导速度减慢(上肢减慢最多为55%↓、下肢未引出)、复合肌肉动作电位降低(上肢降低最多为91%↓、下肢未引出)，下肢运动神经病变严重程度明显重于上肢。感觉神经传导显示感觉神经传导速度减慢(上肢减慢最多为38%↓、下肢未引出)、感觉神经动作电位波幅降低(上肢降低最多为87%↓、下肢未引出)，下肢感觉神经病变严重程度明显重于上肢。
(2)躯体感觉诱发电位(SSEP)：2例(病例9、10)行SSEP检查，显示左正中神经SSEP各波潜伏期延长，左胫神经SSEP未见肯定波形。
(3)运动诱发电位(MEP)：5例(病例2、3、5、9、10)行MEP检查，显示：左上肢MEP正常范围，左下肢MEP各波潜伏期延长，中枢传导时间延长。
10例完善MMSE和MoCA，除病例8、10为高中文化程度，余均为大学文化程度。病例1MoCA评分(19分)显示视空间与执行功能、延迟记忆受损；病例8(24分)MoCA评分显示延迟记忆受损；余患者MMSE和MoCA评分均≥26分。
10例患者均积极行补充大剂量维生素B12、改善微循环治疗，其中4例患者因病情严重予补充蛋氨酸治疗；病例2、10因脊髓肿胀予七叶皂苷钠治疗。治疗2～4周后10例患者神经系统缺损的症状均有不同程度的改善。病例2出院2个月后复诊，患者麻木感消失，四肢肌力V级，维生素B12和HCY恢复正常，复查脊髓MRI可见矢状位长节段脊髓后索T2高信号，横轴位“倒V”征(图4)。
1995年，Gillman报道了N2O存在较低的滥用率。2004年在Wu等研究中发现美国青少年N2O滥用率高达21.7%(男性24.2%；女性19.0%)。2009年Garland等研究发现密苏里州青少年N2O滥用率为15.8%。2013年《全美药物使用与健康调查》统计数据显示，N2O终生滥用率为4.7%(12～17岁：0.6%；18～25岁：4.4%；≥26岁：5.3%)。近几年N2O在国内青少年中悄然兴起，但我国尚无统计学数据显示国内N2O滥用的情况。
N2O中毒分为急性和慢性，若吸食N2O浓度>80%，可导致急性N2O中毒，引起缺氧窒息。Dimaio等报道了4例急性N2O中毒死亡病例，尸检发现肺栓塞是主要的致死原因。Potocka-Banas等发现急性N2O中毒致死的患者，存在肺水肿、脑水肿、心肌缺血、缺氧。临床常见的多为慢性N2O中毒，主要以神经系统损害为突出表现。
Garakani等回顾性分析91例滥用N2O的文章，总结发现神经损害主要包括亚急性脊髓联合变性和周围神经病，常见症状是麻木、感觉异常、无力，也有出现步态不稳和平衡障碍，少数伴有尿便障碍、性功能障碍和Lhermitte’s征(+)。本研究中10例慢性N2O中毒患者，以亚急性脊髓联合变性和周围神经病损害为主要临床表现，此外少数伴有精神障碍，与既往文献报道相符。在鉴别诊断方面，5例完善脑脊液检查，排除了免疫及感染因素导致脊髓病变，同时脊髓MRI排除了压迫性脊髓病，结合患者病前有明确吸食N2O病史，临床符合亚急性脊髓联合变性和周围神经病损害的特点，诊断明确。
图1：病例1矢状位显示颈髓背侧纵行条状T2高信号，轴位T2WI呈“倒V”征
图2：病例2治疗前矢状位显示颈髓增粗、肿胀，颈髓内T2高信号，轴位呈“类月牙”征
图3：病例3轴位T2WI病变未融合，呈“八字”征
图4：病例2治疗2个月后复查，矢状位显示颈髓肿胀消失，轴位呈“倒V”征
目前普遍认为，慢性N2O中毒与N2O干扰维生素B12的代谢相关。维生素B12中有两大具有辅酶作用的物质：甲钴胺和腺苷钴胺。甲钴胺与内因子结合吸收入血，在细胞胞质内被逐步降解为一价钴胺，作为主要辅酶与叶酸参与同型半胱氨酸的代谢，起着重要的转甲基化作用，最终生成许多甲基化产物，如胆碱、核糖核酸、髓鞘碱性磷酸酶、神经生长因子和表皮生长因子等，保证神经结构和功能完成。
N2O与一价钴胺发生化学反应，导致甲硫氨酸合成酶失活，该酶不能将HCY转化成甲硫氨酸，导致鞘磷脂合成障碍和HCY水平增高，同时导致甲基四氢叶酸转化为四氢叶酸能力受损，从而影响DNA合成。同时由于甲钴胺主要存在于细胞胞质内，而腺苷钴胺主要存在于线粒体内，N2O主要影响细胞内甲钴胺的代谢，所以存在内因子抗体阳性或进食差的患者，外周血维生素B12的水平明显降低，而疾病初期或进食正常的人群，外周血维生素B12的水平可以正常。
慢性N2O中毒导致亚急性联合变性的脊髓影像学改变，主要以后索脱髓鞘改变为主，侧索也可受累及。有学者认为“倒V”征是亚急性脊髓联合变性的典型影像学改变，也有学者认为不同病例甚至同一病例脊髓不同节段可呈不同的影像学改变：若脊髓后索病变对称且融合，可呈T2高信号的“倒V”征，若后索病变未融合，则呈“八”字征；也可出现脊髓后索、侧索受累，病灶形态不规则、边缘模糊。
但N2O如何选择性引起脊髓后索和侧索脱髓鞘改变，目前仍不明确，考虑可能是后索传导深感觉的为有髓鞘的A类纤维，而侧索传导浅感觉的为薄髓或无髓纤维，N2O主要通过影响维生素B12代谢障碍，从而引起髓鞘合成障碍，继而引起有髓纤维最先受累，发生脱髓鞘改变，因此后索病变为主，可伴有侧索病变。本研究中，脊髓脱髓鞘改变以颈髓长节段病变为主，可伴有胸髓受累，严重者可有脊髓肿胀，考虑脊髓肿胀可能与髓鞘脱失和胶质增生导致血脑屏障破坏相关。同样，慢性N2O中毒导致周围神经损害，神经电生理检查提示运动神经和感觉神经均受累，运动神经和感觉神经均为有髓神经，病初以髓鞘受累为主，病情严重后出现轴索受累，具有长度依赖性的特点。
此外，慢性N2O中毒可导致精神障碍，目前发病机制尚不清楚。Hutto认为N2O影响四氢叶酸(BH4)的合成，进一步导致多巴胺、去甲肾上腺素和5-HT的合成障碍，从而导致精神障碍。Brodsky等认为N2O扩散性强，吸入可使肺泡内氧被稀释而致氧分压下降，导致弥漫性缺氧、低氧血症而引起精神症状。
治疗方案包括停止接触N2O和补充高剂量维生素B12，此外还可以补充蛋氨酸，以加速变性髓鞘的修复。大多数症状在最初6个月改善，远期预后与N2O接触时间和用量、脊髓和周围神经受累范围和程度、治疗开始时间以及后期康复锻炼等密切相关。国外文献报道，脊髓亚急性联合变性在治疗14d至21个月内显著改善，约1/4患者完全缓解，但鲜见慢性N2O中毒导致脊髓损害的预后情况。
本研究10例患者在暂停N2O吸入和积极补充大剂量维生素B12治疗2周后，症状均有不同程度的改善，病例2出院2个月后复诊，症状明显改善，脊髓MRI病变范围缩小。本研究患者均补充甲钴胺，因N2O主要影响细胞胞质内甲钴胺的代谢，而腺苷钴胺主要存在于线粒体中，线粒体中的腺苷钴胺可由甲钴胺转化而来，因此治疗上也首选甲钴胺。此外，若患者内因子抗体阳性，长期肌肉注射甲钴胺效果优于口服。
N2O中毒性脊髓病变并非少见，首次报道至今已过百余例，结合国外病例以及本组10例患者的经验，将N2O中毒性脊髓病变的临床特点总结如下：
(1)缓慢起病；
(2)既往长期N2O接触史；
(3)症状呈进行性加重，以四肢远端感觉异常、远端肌力下降为主，少数伴尿便障碍，Lhermitte’s征(+)，精神障碍等；
(4)血清维生素B12水平降低或正常低限，血清HCY异常增高；
(5)神经电生理检查提示周围神经和脊髓均受累，周围神经以脱髓鞘为主，严重者有轴索损害；
(6)脊髓MRI提示颈段脊髓后索受累为主，可伴胸髓受累，长节段、弥漫性病变，横轴位以“倒V”征多见，严重者伴有脊髓肿胀，头颅MRI多无异常；
(7)停止接触N2O、补充高剂量维生素B12，尽早康复锻炼，症状均有不同程度的改善。