4例线粒体脑肌病并高乳酸血症与卒中样发作的临床特征分析
1病例介绍
病例1，女性，20岁，因“反复发作性抽搐2年，视物模糊、步态不稳1个月”入院，且每次发作均出现幻视先兆，辗转多家医院。头颅磁共振成像(MRI)示小脑萎缩，左枕叶异常信号灶；脑电图示右侧多量高幅棘、尖波及慢波发放。按“癫痫持续状态：病毒性脑炎”治疗，平时口服丙戊酸钠缓释片、拉莫三嗪片。患者出生顺产，无脑外伤及高热惊厥。既往2年前有胆囊结石病史。神经系统查体：神清，言语流利，双侧瞳孔等大等圆，光反射灵敏，双侧眼球活动充分自如，四肢肌力Ⅴ级，肌张力正常，腱反射正常，病理征阴性，颈软，脑膜刺激征阴性，轮替试验征阳性。
病例2，男性，17岁，因“发作肢体抽搐伴意识丧失1周”入院。患者顺产，无宫内缺氧，无高热惊厥，其母亲及外婆有糖尿病。既往有间断头痛、头晕、呕吐，视力、听力较差，伴有肌肉无力，运动能力差，曾在2011年诊断为“急性运动轴索性神经病”。体格检查：身材瘦小，身高1.5m，体重30kg，手部皮肤粗糙，双侧瞳孔等大等圆，光反射灵敏，视盘形态正常，双侧眼球活动充分自如，双上肢肌力Ⅴ级，双下肢肌力Ⅳ+级，四肢腱反射减低，双下肢病理征阳性，颈软，克氏征阴性，Lasegue征(+)，感觉、共济检查未见异常。
病例3，男性，43岁，因“进展性双眼视力下降3天”入院，主要表现为双眼闪辉，间断性发作，每次持续5min左右，随后出现视力下降，进行性加重。既往有糖尿病、神经性耳聋病史。神经系统查体：神清，双侧瞳孔等大等圆，直径3.5mm，对光反射灵敏，双眼视力指数/2m，双眼双侧外展、上视受限，双侧额纹对称，伸舌居中，鼻唇沟对称，脑膜刺激征(-)，Lhermitte征(-)，四肢肌力Ⅴ级，肌张力不高，双侧腱反射对称减低，巴氏征(-)。(2013-12-28)当地中心医院头颅MRI平扫：双侧枕叶皮层异常信号，考虑为血管性病变可能性大，不除外感染性病变及其他。
病例4，男性，9岁9个月，因“左上肢力弱18天，口角抽搐12天”入院。自幼学习成绩差，身高、体重较同龄儿差，体育一般。其母耳聋、糖尿病、身材矮小，其姐患脑瘫。既往史：入院3个月前患者因“发热、头疼”在省人民医院就诊，考虑“脑梗死、脉管炎”。神经系统查体：神清、构音不清，认知功能检查不配合，双侧瞳孔等大等圆，直径4.0mm，光反射灵敏，眼球运动充分，未引出眼球震颤，四肢肌张力不高，左上肢轻瘫，肱二头肌、桡骨膜反射(++)，膝健反射、跟腱反射(+++)，左侧踝阵挛阳性，双侧巴氏征(-)，深浅感觉检查和共济运动检查不配合，脑膜刺激征(-)。
一般情况：4例患者以青少年为主，其中3例患者平素智力及体力低于同龄，2例明显身材矮小发育迟缓；2例患者父母及兄妹有脑瘫、痴呆、癫痫、神经性耳聋等神经系统家族史；发病形式以反复发作性或卒中样发作，进展性加重为特点，症状包括头痛、癫痫、视力障碍，肌无力活动耐力下降及步态异常；4例患者均数次诊治，起先多误诊为病毒性脑炎、脑梗死、脉管炎、视神经脊髓炎、重症肌无力等。
辅助检查：全部患者入院后行常规、生化、风湿免疫全套及脑脊液检查(不含脑脊液乳酸检测)无明显异常；血乳酸检测均高于上限，同时部分患者有机酸检查测出大量乳酸、己二酸、中大量4-羟基苯二酸、4-羟基苯乳酸、4-羟基苯丙酮酸、4-羟基苯丙酮酸、中量4-羟基苯乙酸及大量药物代谢产物，符合高乳酸血症伴酮症尿有机酸改变。3例有癫痫症状患者既往及入院脑电图可见高幅棘尖波及慢波发放；2例包括视力障碍患者其视觉诱发电位异常。1例患者肌无力行肌电图检查提示肌源性损害。
影像结果：4例患者入院后行头颅计算机断层扫描(CT)，普通MRI+特殊序列及血管检查，除1例患者常规未见明显异常外，余者多提示枕叶及枕叶皮层下多发病灶呈长T1长T2信号及弥散加权成像(DWI)明显高信号，增强呈脑回样强化，局部脑沟增宽，且病灶与常规脑血管分布不符；进一步磁共振波谱(MRS)分析显示病变区域N-乙酰天门冬氨酸(NAA)峰值下降，乳酸峰明显升高；同时完善血管检查后均未发现明显血管异常。其中3例患者多次入院复查病灶较前有所吸收。
肌肉活检：所有患者均行肌肉活检病理学检查提示：电镜示部分肌细胞膜下异常线粒体显著增多，形态不规则；染色：有数量较多的肌纤维呈破碎红纤维(ragged red fibers，RRF)样。
基因检测：全部患者行基因学检查均提示线粒体DNA(mtDNA)基因A3243G位点为杂合突变，其余位点未见异常。
预后：患者确诊后均给予B族维生素、三磷腺苷(ATP)针剂、辅酶Q10，并行抗癫痫等对症支持治疗，同时配合改善微循环，综合调理等处理，出院时其症状均改善。
2讨论
线粒体脑肌病是一组线粒体氧化磷酸化异常的临床少见遗传代谢性疾病，包括线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作综合征(mitochonrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodessyndrome，MELAS)，慢性进行性眼外肌麻痹(chronic proressive external ophthalmoplegia，CPEO)、肌阵挛性癫痫伴肌肉破碎红纤维(myoclonic epilepsy with ragged red muscle fibers，MERRF)及Kearns-Sayre综合征(Kearns-Sayre syndrome，KSS)[1]。典型的MELAS一般以青少年发病常见，临床表现以卒中样发作、癫痫、肌无力、精神异常、偏头痛等多见，有些出现耳聋、视力下降、糖尿病、发育迟缓和心脏病等[2]。YasutoshiKoga等[3]通过ρ0胞质杂交体系技术明确mtDNA突变累积达到细胞阈值时，就可以影响细胞结构的稳定性、甲酰化、甲基化、氨基酰化和密码子识别，引起蛋白质合成缺陷，从而导致呼吸链功能缺陷，引起细胞能量代谢异常。同时国内外多组研究提示mtDNA突变和线粒体脑肌病的类型存在一定的关系，如MELAS与mtDNAA3243G点突变、MERRF与mtDNAA8344G点突变、KSS/CPEO与单发的mtDNA大片段缺失相关，同一种基因突变可以表现为不同的临床类型，同一种临床表现也可以有一种以上的基因型，且突变基因、胚胎发育早期复制分离的程度、需要的阈值均与发病有关[4，5]。因此基因型检测对各类型线粒体脑肌病诊断均有重要意义，本组4例患者全部行基因检测均提示mtDNA基因A3243G位点为杂合突变，未见其他位点突变，与诊断相符。
MELAS因线粒体氧化磷酸化导致细胞能量代谢异常，引起细胞稳态失调，进而出现乳酸中毒，因此可在患者血、脑脊液生化检查出血清乳酸、丙酮酸明显增高。本组4例患者血生化乳酸及尿有机酸检查均支持诊断，这种无创且相对简单的检查手段可用于初查代谢性疾病诊断，对于发育异常、肌无力及运动不耐受等患者有指导意义[6]。
由于骨骼肌及脑组织尤其视觉系统需要高能量代谢支持，而枕叶的细胞和突触的密度最高，线粒体的氧化磷酸化最易导致枕叶损害，因此MELAS脑影像学检查常见其特征性改变为两半球后部多发卒中样病灶，且病变不按血管解剖分布，可见累及皮层和皮层下白质等典型的层状异常信号。MELAS的另一影像特征为基底节钙化或铁沉积，主要为苍白球，其次为丘脑、尾状核及齿状核。这些异常病灶具有多灶性、对称性、迁移性特点，一般常规平扫即可显示，而液体衰减反转恢复序列和DWI序列则更清楚准确[7]。同时随着磁共振功能影像学发展，MRS因能提供活动组织生活和代谢信息而被认为是检测代谢性脑病的有力手段由于MELAS患者存在线粒体基因缺陷，脑组织代谢水平异常并通常早于形态学的改变，因此早于典型临床表现出现前，MELAS脑病灶内及其周边即可出现乳酸堆积，MRS谱线在1.33ppm位置附近出现倒置的双乳酸峰[8]。本研究中3例影像学均与上述特征相符，MRS检测也发现明显乳酸峰及NAA峰下降。值得注意的是，1例经肌肉活检及基因检测确诊的患者在普通CT/MRI上表现正常，进一步MRS却发现典型乳酸峰，因此临床对于症状典型但CT及常规MRI阴性者不可轻易排除，需积极MRS检测。
肌肉活检病理学检查是MELAS的诊断性手段，在肌纤维中存在的RRF是确诊线粒体脑肌病的主要依据[9]。RRF是细胞供能下降，线粒体受刺激大量增生、聚集所致，它可见于多发性肌炎、肌营养不良等疾病，目前认为RRF超过4%可以诊断为线粒体肌病。病检电镜下可发现肌膜下异常线粒体明显增多，大小不均，形态不一，部分线粒体固缩变小、肿胀，嵴断裂或空泡变，有些病例可见到典型的晶格状包涵体。而改良Gomori三色法，糖原染色法，琥珀酸脱氢酶染色法，ATP酶pH4.6、9.6、10.4、油红O染色法以及还原型辅酶Ⅰ四氮唑还原酶法等均可发现肌纤维内存在大量RRF。
总之，MELAS临床表现复杂，易误诊且预后差，可根据家族史、典型表现结合影像学、基因检测、病理检查等早期诊治，积极治疗。
参考文献（略）