【人物与科研】南开大学汪清民课题组： 2-杂芳环联苯骨架的高效构筑
导语
汪清民课题组简介
南开大学汪清民课题组隶属于南开大学元素有机化学国家重点实验室和化学学院及天津化学化工协同创新中心。目前课题组拥有老师和研究生20多人。课题组目前开展生态农药和药物创制以及有机化学研究。先后在J. Agric. Food Chem.、Pest Manag. Sci.、Sci Adv.、Angew. Chem. Int. Ed.、Chem. Sci.、Green Chem.、Arthritis & Rheumatism、J. Med. Chem.、Org. Lett.、Chem. Commun.、Adv. Synth. Catal.、Chem. Eur. J.等杂志上发表论文200余篇。培养毕业了23名博士生和45名硕士生，毕业研究生获得了全国优秀博士学位论文提名奖、天津市优秀博士学位论文、南开大学优秀博士学位论文、南开大学优秀硕士学位论文和国家奖学金。
前沿科研成果
2-杂芳环联苯骨架的高效构筑
联芳基骨架广泛存在于农药、 医药和材料分子中。在农药中，含有联芳基骨架的啶酰菌胺、氟唑菌酰胺、联苯吡菌胺是具有广谱杀菌效果的杀菌剂。常用的杀虫剂联苯菊酯也含有联芳基的骨架。不仅农药分子中含有联芳基骨架，许多医药分子中也含有联芳基骨架。例如具有抗癌活性的Nataoxazoler、UK1、AJI 9561等；具有抗菌活性的A-33853；具有抗炎活性的COX-2抑制剂等（图一）。所以，发展高效高选择性构筑联芳基化合物的方法对于新药物的开发和创制具有非常重要的意义。先前报道的合成这类化合物的方法主要是传统的Suzuki等偶联反应，但是这些方法都需要对底物的C-H键进行预官能团化，合成步骤较长，原子经济性较差。最高效的合成联芳骨架化合物的方法是C-H/C-H偶联反应。
由于钴的价格低廉，催化性能特殊，近年来，钴催化的C-H键官能团化反应得到了长足发展，利用钴催化的C-H活化策略可实现碳碳以及碳杂键的构筑。游劲松课题组报道了一例钴催化的芳杂环与苯甲酰胺类底物的交叉偶联反应，该反应启发作者使用钴催化的C-H/C-H交叉偶联反应实现联苯骨架引入芳杂化。
图一. 含有联芳基结构的农药和药物分子
（来源：Organic Letters）
作者选用带有导向基吡啶酰胺的底物1a为模板底物，苯并噁唑为代表芳杂环，在醋酸钴为催化剂，碳酸银为氧化剂，特戊酸钠为碱的条件下，甲苯作为溶剂，120摄氏度，反应24小时可以26%的收率得到目标产物（entry 1），随后作者继续优化了氧化剂当量，反应温度以及反应时间分别为3当量的氧化银，135摄氏度，40小时。由于反应的溶剂以及碱对反应收率影响较大，作者又对反应的溶剂进行了筛选：质子性溶剂基本都得不到目标产物，苯类溶剂中氟苯的效果最好（entry 7, 60%）。增大反应的浓度可以稍微提高反应的收率（entry 8）。随后，作者确定了碱的当量为0.5当量，并对碱的类型进行了筛选，带有长烷基链的油酸钠给出了最好的结果（entry 13, 76%核磁收率, 71%的分类收率）。作者也对导向基进行了筛选，遗憾的是取代的吡啶酰胺导向基都没有得到更好的结果。
表1 反应条件的筛选
（来源：Organic Letters）
筛选出了反应的最优条件，作者继续对该反应的底物适用性进行探索。首先，作者对该反应的联芳基底物进行拓展(图二)。当改变苯环R2上的取代基的时候，该反应的收率主要受取代基的电子效应的影响：当取代基为卤素（3b-3c）或者不同位置取代的给电子基的甲氧基（3d-3e）时，该反应都能给出中等到良好的收率（50%-67%）；当取代基为吸电子基团（酯基，三氟甲基，三取代氟）时，该反应的收率急剧下降，只有16%-31%。可能由于苯环上的吸电子效应使得C-H活化步骤变得比较困难。当苯环变为噻吩这一杂环（3i-3j）时，该反应也可以给出不错的收率（72%, 71%）。随后改变了R1时，取代基对于反应的收率基本没有影响，都可以给出中等偏上的收率，无论取代基是给电子基还是吸电子基或是电中性的卤素时，反应的收率在53%-70%之间。作者同时合成了带有COX-2抑制剂相同取代基的底物，应用该反应也可以73%的收率得到交叉偶联产物，说明该方法具有构建该类化合物的巨大潜力。
图二. 联苯底物的拓展
（来源：Organic Letters）
拓展了联芳基的底物，作者继续探索该反应对于芳杂环的兼容性（图 三）。无论是5位取代的苯并噁唑和6位取代的苯并噁唑都能获得很好的收率（4a 65%, 4b, 68 %）。5氯和5溴取代的苯并噁唑分别以68%和54%的收率得到交叉偶联的产物。在标准反应条件下，不仅是取代的苯并噁唑可以得到目标产物，苯并噻唑类芳杂环也可以实现交叉偶联反应（4e-4g）。同时，取代的噁唑对于该反应也是适用的：例如5-噁唑羧酸乙酯（4h），5-甲基-噁唑羧酸乙酯（4i）都可以良好的收率（59%-68%）顺利得到目标产物。5-苯基-噁唑羧酸乙酯（4j-4l）可作为交叉偶联反应的芳杂环合成子，反应收率为55%-62%。同时，芳环上的取代基无论是给电子基（甲氧基）还是吸电子基（三氟甲基）都对反应结果没有明显影响。最后，作者探索了取代的噻唑（例如5-甲基4-噻唑羧酸乙酯）的反应效果，该反应以57%的收率得到目标产物，目标产物的结构也通过单晶衍射进行了确认。
图三. 杂芳环底物的拓展
（来源：Organic Letters）
为了验证该方法的适用性，作者将吡啶酰胺导向基使用传统的碱水解的方法脱除得到游离的氨基，可以用于后期衍生化。作者将3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-酰胺通过亲核取代反应引入到2-杂芳基联苯骨架中，来探索杂芳环的引入是否能提高抗菌活性。作者对合成的化合物6a、6b、6c以及对照化合物6和市售杀菌剂bixafen进行了杀菌活性研究，发现化合物6b和6c对于小麦赤霉的杀菌活性要优于6，甚至6c对于小麦赤霉的抑制效果要好于市售的bixafen。同时，6a、6b、6c对于苹果轮纹的抑制效果要优于对照化合物6，6a的效果要优于bixafen。同时，带有芳杂环的6a、6b、6c对于小麦纹枯，玉米小斑，西瓜炭疽的抑制效果也要优于对照化合物6。
图四. 导向基的脱除及衍生化合物的抗菌活性
（来源：Organic Letters）
为了更加深刻地理解该反应，作者对该反应的机理进行了探索，首先将20个当量的氘代醋酸与底物1a在标准的反应条件下反应24小时，发现反应后的1a基本没有氘代。同时，作者选用氘代底物1a-d与20个当量的醋酸反应24小时后，反应后的原料1a-d也没有发生氢氘交换反应。该反应说明该反应中C-H键活化步骤是不可逆的。
为了探究C-H键活化是否为反应的决速步骤，作者通过底物1a和氘代底物1a-d反应的竞争实验进行研究。氘代动力学实验表明氘代产物和未氘代产物的比例为0.4: 0.6，可以算出该竞争反应的动力学常数为1.5，说明C-H键活化步骤不是反应的决速步骤。
为了探索反应中所涉及的钴中间体，作者尝试合成钴的中间体来佐证该反应的机理。作者将等当量的醋酸钴和底物1a，两个当量的氧化剂过硫酸钾，一个当量的特戊酸钠加入到三氟乙醇中，在氮气保护下，在70摄氏度条件下反应36小时后，分离纯化得到了配合物CP I和CP II。作者使用核磁和高分辨质谱检测确定了中间体配合物CP I和CP II的结构。作者将CP I和CP II作为催化剂加入到反应体系中，在标准条件反应条件下分别以41%和78%的核磁收率得到目标产物，该结果证明配合物CP I和CP II都是反应过程中的中间体。
图五. 机理实验研究
（来源：Organic Letters）
基于以上的机理实验，作者提出了该反应的可能机理：首先二价钴与底物1a配位，形成二价钴的中间体I，在碳酸银的存在下，将二价钴的中间体氧化到三价钴中间体II，三价钴的中间体在油酸钠的作用下进行金属去质子金属化得到C-H活化中间体III。苯并噁唑在碳酸银的帮助下加成到III上，得到中间体IV，IV还原消除得到目标产物，同时生成的一价钴催化剂然后被碳酸银氧化到二价，然后二价钴进入下一个催化循环。
图六. 可能的反应机理
（来源：Organic Letters）
总结：作者报道了钴催化的吡啶酰胺导向的联芳基底物与芳杂环类化合物的氧化脱氢偶联反应。该反应具有广泛的底物适用性及官能团兼容性。反应中引入的导向基很容易脱除并继续衍生化。作者通过抗菌活性研究证明芳杂环的引入可以提高联苯类化合物对于特定菌种的抑制活性。
本篇工作通讯作者为南开大学的汪清民教授。南开大学博士研究生王欣谋为该论文的第一作者，南开大学副教授刘玉秀博士和副研究员宋红健博士、硕士研究生陈育明对该工作的顺利进行也做出了重要贡献。上述研究工作得到了国家自然科学基金（21732002, 21672117）的资助。