无论是临床研究数量，还是市场销售额，PD-1/PD-L1无疑是当前最为庞大的领域，其地位短时间内难有品种可以超越，如今更是在多种癌症类型中向一线用药冲击，尤其在“肺癌”这块兵家必争之地，火药味日渐浓郁。
关于单纯免疫治疗的策略，帕博利珠单抗单药基于KEYNOTE-024、042已获得 NCCN 和CSCO 指南推荐，CheckMate-227 研究中，纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合的双免疫疗法，也纳入 NCCN指南推荐；而免疫联合化疗方面，帕博利珠单抗、阿替利珠单抗分别基于KEYNOTE-189、IMpower150获NCCN和CSCO指南推荐，在今年6月卡瑞利珠单抗获批之前，仅有帕博利珠单抗联合化疗获得国内适应证。
国产PD-1单抗并不甘心K药的“一家独大”，卡瑞利珠单抗的CAMEL-303研究、信迪利单抗的ORIENT-11/12、替雷利珠单抗的RATIONAL-304/307研究接连公布阳性结果。随着日前ESMO-ASIA上基石PD-L1单抗舒格利单抗（CS1001）的GEMSTONE-302III期研究的披露，这一赛道的竞争无疑越来越激烈。
本文名为图鉴，顾名思义即看图说话，我们根据最新指南文献、NextMed循证数据库筛选整理了若干图片，带您一览驱动基因阴性晚期NSCLC一线免疫治疗的“激烈战况”。
首先，复习一下2019年版《中国非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂治疗专家共识》中对晚期NSCLC治疗路径和一线用药的推荐：与前者按PD-L1表达状况分层推荐不同，2020版首版CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南根据组织学分型进行推荐，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗四药方案前移至II级推荐，并新增阿替利珠单抗+化疗和卡瑞利珠单抗+化疗为II级推荐。适应症获批上市往往晚于指南推荐，接下来看一看目前国内外的批准情况：2019年，国内市场迎来NSCLC一线免疫治疗的“春天”，K药接连斩获3个适应症；卡瑞利珠单抗凭借WCLC上公布的CAMEL-303研究不俗的表现，今年6月拿下首个国产PD-1的肺癌一线适应症；下半年，百济、信达、罗氏、基石的PD-1/PD-L1紧锣密鼓地提交新适应症上市申请（sNDA），划分市场的野心昭然若揭。KEYNOTE-010/024/042研究中帕博利珠单抗凭借PFS、OS的绝对优势在PD-L1阳性的晚期NSCLC治疗中完胜化疗，且KEYNOTE-024/042研究中将PD-L1阳性患者进行TPS（1%～49%）和TPS≥50%的分层分析，显示TPS≥50%的患者获益更显著，死亡风险下降约40%，奠定了帕博利珠单抗在PD-L1高表达患者一线治疗中的地位。今年ESMO上公布的KEYNOTE-024研究5年OS结果更是振奋人心，5年OS率达31.9%，中位OS达26.3个月，K药单药居然能让近三分之一、以往五年生存不到5%的晚期NSCLC患者活过5年，肺癌免疫治疗长生存的时代扑面而来。近日，阿替利珠单抗IMpower110研究全文发表于《NEJM》杂志。该研究首次证实：在PD-L1高表达的EGFR和ALK野生型肿瘤患者中，与化疗相比，阿替利珠单抗可将患者中位OS延长7.1个月（20.2个月vs. 13.1个月，HR=0.59），为PD-L1高表达NSCLC患者一线治疗提供了免疫单药的新选择。免疫治疗的卓越疗效打破了多年沉寂，并凭借其持久应答的治疗特征使患者的ＯS得到显著延长。但是，免疫单药的整体客观缓解率较低，即使是PD-1高表达患者也只有40%-50%，这也是未来亟需研究和探索的重要问题。在晚期NSCLC患者中，一线免疫治疗联合化疗的阳性结果III期研究主要包括针对非鳞癌人群开展的KEYNOTE-189、IMpower-130/132、CAMEL-303、ORIENT-11、RATIONAL-304，针对鳞癌人群开展的KEYNOTE-407、ORIENT-12、RATIONAL-307等研究，以及日前公布的针对鳞癌/非鳞癌人群开展的GEMSTONE-302研究。利用NextMed数据库可以实现上述研究关键终点数据的直观呈现，根据公布时间从新到旧排列如下：上述各研究基线人群分布不同、PD-L1表达分布水平不同，横向对比疗效差异还需要进一步的数据。但总的来说，免疫联合化疗以后，疗效明显提高，整体客观缓解率可以达到50%-60%，有的临床研究中甚至可以达到70%。即使是PD-L1表达大于50%的免疫治疗高度敏感人群，联合化疗也可以使PD-1/L1单抗增效。据梁文华教授分析，这可能与化疗自身的抗肿瘤效应、增加癌细胞免疫原性死亡、抑制Treg细胞等机制有关。根据目前的指南和证据，免疫联合化疗已经成为首选方案之一，但长期持续使用化疗，对免疫细胞的数量和功能也存在损害，如何在化疗的获益和损害当中取得平衡，是目前联合治疗研究的重点。安全性方面，广州医科大学附属第一医院何建行/梁文华教授团队近日在《Cancer》发表的一项单臂及间接对比荟萃分析显示，在NSCLC一线治疗中，与单药使用PD-1/L1抑制剂相比，化疗联合PD-1/L1抑制剂可降低总体以及大多数免疫相关不良事件的发生率，例如免疫相关性肺炎（5.9％vs7.1％）、内分泌（16.1％vs 20.1％）和皮肤（10.4％vs 12.9％）不良反应。一线单药还是联合治疗，临床研究似乎正要给出答案，今年ASCO公布的CheckMate-227研究三年随访数据让肺癌免疫治疗再次陷人乱花渐欲迷人眼的状态。与化疗相比，纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗（O+Y）为一线转移性非小细胞肺癌患者带来持久且长期的生存获益，且无论患者PD-L1表达水平如何（＜1%或≥1%），患者均可以从双免疫治疗中获益。既往NSCLC"chemo-free”免疫治疗方案受限于PD-L1表达水平，只有PD-L1阳性的部分患者可能获益。这一结果的公布，引起巨大的轰动和业界的广泛讨论，这是首个在广泛患者人群中“chemo-free”一线方案的成功，代表晚期NSCLC一个全新的治疗格局。甚至有专家断言，不管PD-L1表达，一线chemo-free已然成为现实。另一项CheckMate-9LAIII期研究纳入了EGFR/ALK阴性晚期NSCLC患者，一线使用纳武利尤单抗+伊匹木单抗+2周期化疗 vs常规4周期化疗治疗。结果显示，免疫联合组的中位OS显著优于化疗组（15.6个月 vs10.9个月，HR：0.66），减少化疗周期疗效依然。且同CheckMate-227研究一样，无论患者PD-L1表达情况，纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗及有限疗程化疗均可改善其OS。然而，双免治疗的安全性管理令人担忧，且CTLA-4抑制剂在我国尚未获批上市，临床可及性有限，未来需进一步探索其优势人群。既往，肿瘤抗血管治疗在非鳞NSCLC中取得重要成绩，一线抗血管生成治疗基础上联合免疫治疗能否进一步提高有效率、改善患者生存？IMpower150研究的设计集意在回答这一问题，免疫+抗血管+化疗打造一线全新组合，对EGFR/KRAS突变、肝转移患者同样能带来获益。目前四药联合治疗方案也是NCCN指南推荐的晚期非鳞NSCLC一线治疗方案，然而这一豪华方案所要面临的问题就是不良反应增加和经济负担加重，如双免治疗一般，未来还需进一步探索其优势人群。值得一提的是，今年ASCO报道的卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗晚期肺鳞癌II期研究显示，17例可评价患者的ORR和DCR分别为76.5%和100%，显示出良好的抗肿瘤活性，III期一线临床研究正在开展之中，值得期待。
显而易见，免疫治疗已全面改变了肺癌患者的治疗格局，但仍面临缺乏原发/继发耐药的监测与应对，以及有效的生物标志物等瓶颈，如何实现免疫联合治疗的精准化等挑战仍亟待克服。在肿瘤精准医疗日新月异的今天，也许，驱动基因阴性晚期NSCLC一线免疫治疗新一轮角逐的“号角”才刚刚吹响。
