临床分析 | 多发脑转移患者，如何治疗疗效最佳？
Haalthy 导 读
脑转移是非小细胞肺癌（NSCLC）最常见的转移部位之一，其发生率约20%，放疗是脑转移重要的治疗方式。这一次我们针对脑转移瘤数量较多的患者，究竟是要立体定向放射外科（SRS）还是全脑放疗（WBRT）治疗做了一次临床分析。
对于脑转移瘤数量最多3个或4个，多数指南推荐立体定向放射外科(SRS)，而脑转移瘤数量超过3个或4个，多数指南推荐全脑放疗（WBRT），然而这种治疗模式仍然存在争议。
注：立体定向放射外科（SRS）是无创性放射治疗，用于治疗脑部功能异常和小肿瘤病灶。与传统放疗比较，立体定向放射外科（SRS）有目标定位准确、能用大剂量照射、能更好保护健康组织等特点，颅脑伽玛刀是最具代表性的立体定向放射外科（SRS）仪器。当立体定向放射外科（SRS）用于体部肿瘤时叫做体部立体定向放射治疗（SBRT）。
01 全脑放疗的不足
人们认为多发脑转移存在很多影像学检查无法检测到的颅脑内微转移灶，因此单独立体定向放射外科（SRS）可能无法抑制这些微转移灶。而全脑放疗（WBRT）可以抑制这些未转移灶，但全脑放疗（WBRT）对认知功能有较长期的伤害，降低患者的生活质量，一般只能进行一次。
然而Aoyama等人的研究显示，全脑放疗（WBRT）最多只能在全脑放疗（WBRT） 治疗后6个月内预防新发脑转移，但非小细胞肺癌治疗的进步使很多患者的生存时间远超1年，显然全脑放疗（WBRT）并不能为长期存活的脑转移非小细胞肺癌患者提供足够的保护，其副作用也降低患者长期生活质量。
02 立体定向放射外科（SRS）治疗，多少个脑转移瘤才算多？
正如前文所述，多数指南推荐的立体定向放射外科（SRS）适用的脑转移瘤数量是最多3个或4个。但随着立体定向放射外科（SRS）技术的进步，放疗医生经验的累积，越来越多脑转移瘤数量在4个以上的患者接受了立体定向放射外科（SRS）治疗。
那么这些多发脑转移患者接受立体定向放射外科（SRS）的疗效如何，副作用大不大呢？
Tyler等人进行的一项小型（35例）单中心、回顾性研究显示，多发脑转移的EGFR突变和ALK融合非小细胞肺癌患者接受立体定向放射外科（SRS）治疗的中位生存期（OS）为3年，其中EGFR突变患者的中位生存期（OS）为2.4年，ALK融合患者的中位生存期（OS）为4.2年。
在这个研究里患者的脑转移瘤数量都很多，多到什么程度呢？单次立体定向放射外科（SRS）治疗的脑转移瘤数量范围4个至26个，中位数6个，而全部立体定向放射外科（SRS）治疗的脑转移瘤数量范围4个至47个，中位数10个。
研究显示这些患者确诊脑转后的生存期与接受立体定向放射外科（SRS）治疗的次数、总的脑转移瘤数量以及单次立体定向放射外科（SRS）治疗的脑转移瘤数量无关。
立体定向放射外科（SRS）对脑转移的控制也很好。5年里这些患者中的84%免于神经系统疾病导致的死亡，97%免于全脑放疗（WBRT）。对照中位生存期（OS）数据可知，大部分患者并不是死于脑转移进展。
立体定向放射外科（SRS）的高精度使患者接受的放疗剂量很低，即使脑转移瘤数量超过10个的患者，其海马体和全脑接受的平均放射剂量也很低，分别为1.2Gy 和 0.8 Gy，低放射剂量使患者耐受良好。
上述是一项规模较小的回顾性研究，患者也只是来自同一个研究中心，代表性不足，那有没有更大规模，多中心的前瞻性研究呢？
Masaaki Yamamoto等人在日本开展了一项大规模的，多机构的前瞻性观察性研究。研究新确诊的1-10个脑转移瘤的患者，以单独立体定向放射外科（SRS）作为脑转移初始治疗的预后情况。研究除了对脑转移瘤数量有限制，还对脑转移瘤体积也有限制：最大肿瘤体积<10 mL，最长直径<3 cm，全部肿瘤累计体积≤15mL。
研究人员研究了日本23个医疗机构入组的1194例患者，其中76%是肺癌。研究结果显示有5-10个脑转移瘤的患者以单独立体定向放射外科（SRS）作为脑转移的初始治疗，这部分患者的预后不差于有2-4个脑转移瘤的患者。只有1个脑转移瘤的患者虽然中位生存期（OS）较多个脑转移瘤患者在统计学上显著延长，但临床意义不大。如下图所示：
上图研究结果显示，立体定向放射外科（SRS）对脑转移的控制方面，2-4个脑转移瘤的患者和5-10个脑转移瘤患者也没有显著差异。
上图研究结果显示，立体定向放射外科（SRS）相关的不良事件发生率在不同脑转移瘤数量的患者之间差异也不大。有4例患者死于立体定向放射外科（SRS）并发症，其中2例患者属于1个脑转移瘤组，1例患者属于2-4个脑转移瘤组，1例患者属于5-10个脑转移瘤组。
临床启示
近年来越来越多的研究结果显示，立体定向放射外科（SRS）治疗脑转移的预后与脑转移肿瘤的数量无关，而与全部脑转肿瘤累计的体积有关。
脑转移瘤数量超过4个但脑转移肿瘤体积不大的多发脑转移患者，有可能通过接受立体定向放射外科（SRS）控制脑转移，同时推迟甚至避免接受全脑放疗（WBRT）。全脑放疗（WBRT）可能更适合作为其他脑转治疗手段失败后，基础状态较好的患者挽救性治疗方案。
最后，脑部放疗的疗效与放疗仪器的技术水平和放疗医生的经验有密切关系，患者适合哪种脑部放疗仍需由放疗医生来评估。
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参考文献：
1.Tyler P. Robin et al. Excellent Outcomes with Radiosurgery for Multiple Brain Metastases in ALK and EGFR Driven Non–Small Cell Lung Cancer.
www.jto.org/article/S1556-0864(17)33107-6/fulltext
2.Masaaki Yamamoto et al. Stereotactic radiosurgery for patients with multiple brain metastases (JLGK0901): a multi-institutional prospective observational study. The Lancet Oncology Volume 15, No. 4, p387–395, April 2014.
www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(14)70061-0/fulltext