2020年11月27日，海南省真实世界数据研究院正式成立，国家药品监督管理局药品医疗器械监管科学研究基地，也在博鳌乐城国际医疗旅游先行区揭牌啦！
'真实世界研究'再次被提及。那么，究竟什么是真实世界研究？和乐城国际医疗旅游先行区又有什么关系？对我们的生活又有什么影响？今天，我们就来一次医学科普，和大家一起聊聊真实世界研究的前世今生。
真实世界研究（Real World Study，RWS；Real World Research，RWR），即在真实世界环境下收集与患者有关的数据（RWD），通过分析，获得医疗产品的使用价值及潜在获益或风险的临床证据（RWE），主要研究类型是观察性研究，也可以是临床试验。真实世界研究是起源于实用性的临床试验，特点是在较大的样本量基础上，根据患者的实际病情和意愿选择治疗措施，开展长期评价，并注重有意义的结局治疗。真实世界研究是从传统循证临床科研以外的多个数据集中挖掘出信息，采取非随机、开放性、不使用安慰剂的研究。
真实世界研究的概念最早在2010年由中医科学家引入中国。2016年，美国国会通过《21世纪治愈法案》，明确FDA可以在合适情况下使用真实世界数据，作为医疗器械及药品上市后研究及新适应症开发的审批证据。随后，真实世界研究成为制药巨头拓展的重要方向。2018年，中国首个RWS指南《2018年中国真实世界研究指南》发布。2020年1月7日，国家药监局发布国内首个《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》。2020年11月24日，国家药品监督管理局组织制定的《真实世界数据用于医疗器械临床评价技术指导原则（试行）》（2020年第77号）印发并施行。2020年11月27日，海南省真实世界数据研究院正式挂牌，“国家药品监督管理局药品医疗器械监管科学研究基地”成立。与真实世界证据对应的是随机对照试验（RCT），RCT一般被认为是评价药物安全性和有效性的金标准，并为药物临床研究普遍采用。RWS四大特点：1.研究的实施地点以及干预条件为真实的临床实践环境；2.受试者的选择一般不加特别的限制条件；3.干预措施和临床实际一样，并可由患者和医师进行交流而改变干预方法；4.需要良好设计的数据库，并记录患者（相对）长期随访结果。RWS的数据来源相当广泛，可以包括电子病历、医保数据库、电子设备和App、患者登记项目，甚至社交媒体。美国FDA认为，这些资源的合理使用可以产生一些新的价值；研究的结论可直接推之于临床实践。
在临床实践中，常存在超适应证用药的情况，收集并分析这些数据可探究药物在尚未获批的疾病及人群中的疗效，进而为上市后药物扩大适应证提供可能。2016年底，美国国会上公布了《21世纪治愈法案》，批准了关于利用'真实世界证据'（Real World Evidence, RWE）取代传统临床试验进行扩大适应症。中国药政管理部门目前还没有出台明确的政策批准用真实世界研究的数据作为扩大适应症的依据，但真实研究证据在未来的医疗政策制定时会发挥更大的作用，已经越来越得到了行业的普遍认可。目前，业界对RWS还有一些偏见，诸如RWS一般不以药品为中心而以患者为中心；RWS都是观察性研究，证据等级较低；万级甚至十万级的样本量的研究才能成为RWS等。实际上，尽管真实世界数据来自真实条件下的数据，这不代表真实世界研究设计局限于观察性研究。一部分人认为，真实世界缺少严格的方法学控制，研究结果存在较大偏倚，故完全忽略真实世界证据。实际上，这种理解是片面的，循证医学最佳研究证据不一定都来自于RCT（随机对照试验）。首先，针对不同的临床医疗具体问题，最佳研究证据可能存在差异。例如，针对糖尿病并发慢性肾病患者的10年心血管死亡率评估问题，最佳的证据来源是高质量队列研究，而不是随机对照试验。因此，最佳证据的判断首先要区分临床研究问题，针对不同研究问题，最佳证据来源可有不同。其次，即便针对同一研究问题，研究设计不完全代表证据的强弱。以某一高血压药物治疗的疗效评价为例，设置该研究问题的核心要素通常包括：人群及其环境、干预、对照、结局及其随访等。若研究问题是评价该高血压药物能否起到降压作用，传统的临床试验是最佳证据；若研究问题关注该药物在临床上对复杂患者的实际效果，采用观察性设计或者基于实效性随机对照试验设计是更好的研究证据。临床上面最关注的药物的安全性包括毒副作用的评估，尤其是和不同药物的相互作用影响，是不可能通过几个传统的临床试验得到详细数据的，真实世界研究因为纳入了更广泛的人群，将得到更加全面准确的数据反馈。循证医学的以RCT为证据产生的'金标准'，然而，我们已经提到，RCT也有局限性。真实世界研究不仅可以减少传统研究的限制，而且还可以反映真实世界中治疗药物的临床疗效，为临床选择使用新药及新型设备提供客观的对比依据。通过真实世界数据，可充分了解指南与实践的差距，为指南的制定与规范提供参考，而且还能平衡临床疗效和成本效益。可以说，真实世界研究也是循证医学的重要组成部分，为更多的临床问题提供答案及证据。上面的解释可能看上去比较抽象，中国循证医学中心华西医院的康德英教授曾经用一个形象的例子解释RWS与传统RCT的关系：RCT是在一个理想状态下钓鱼，比如一个鱼塘或者一个网箱，这是一个高度控制的人工环境；而真实世界研究是在现实中钓鱼，是真实的江河湖泊，这是自然环境。也就是说，真实世界研究是在临床真实条件与现实环境下，比较和选择不同医疗手段的过程；是在实际医疗环境中，对具体医疗干预和实际操作及其结果所开展的评估研究。
看'百年神药'阿司匹林的前世今生，不就是一个做也做不到终点的真实世界研究吗？
总之，以大规模RCT为代表的循证医学研究存在一定问题，因为RCT纳入的人群特征、诊治方式与临床差距很大，其结论往往不适用于多数的临床情况。而RWS正可以弥补这种不足：RWS通过对真实临床患者诊疗数据进行总结，最大程度地为特定类型临床患者的诊疗提供参考。光聊身世可不够，真实世界研究可有一副'好身手'，不光可以为我们的临床证据添砖加瓦，而且还可以为我们医药企业识别细分市场、管理细分市场提供不少的决策依据。今天我们来看看真实世界研究到底可以为医药市场的发展带来哪些帮助。目前，真实世界研究至少在以下方面可以为医药企业带来机会：1.增加企业产品的学术影响力，迅速占领行业在疾病细分领域的学术制高点；2.探索省部级科技立项，加强研究者的兴趣，发表系列研究文章，增加专家团队建设；3.带动销售增长，开辟新区域的营销业务；进一步增加产品的市场生命力；4.合规、合理把市场营销费用转化为学术研究费用，让营销费用阳光化，持久化；5.提高营销队伍素质，转化医药代表为专业的学术团队，让医生代表与医生沟通更有效、专业化；6.提供更多和临床医生沟通交流机会，方案研讨会，开题会，研究者培训，结题会等；7.树立企业学术形象，提供产品学术推广的机会及规范化诊疗、合理用药与临床决策依据；8.系统了解产品的广泛人群特征和临床用药特点，为将来的进一步推广提供高质量信息；9.利用EDC系统配合大数据方法，挖掘，阐述影响产品有效性、安全性、经济性的关键因素。位于乐城先行区的国家药品监督管理局药品医疗器械监管科学研究基地，和真实世界研究有什么关系？未来又将如何运营？对于乐城先行区又有什么意义呢？据相关报道，位于乐城先行区的药品医疗器械监管科学研究基地，主要是通过进一步推进我国药品医疗器械监管科学创新发展，加快搭建真实世界数据平台，建立健全真实世界研究的数据标准，提速真实世界研究试点工作进程，扩大真实世界研究和应用在进口药械注册上市方面的影响力，吸引更多国际先进药械研发及生产企业参与后续试点，形成品种和规模优势，将乐城先行区打造成为世界级创新药械进入中国的门户，助力海南自贸港建设。在2020年临床真实世界数据应用试点工作领导小组（扩大）会议上，国家药监局局长焦红要求，要深刻认识和领会党中央和国务院作出的重大战略部署和要求，发挥好乐城先行区的试验田和示范作用，推动药品医疗器械审评审批制度改革举措落地见效，更好惠及广大患者和人民群众。要强化各方面配合，进一步加强特许药品和医疗器械监管，守住安全底线，促进创新发展；加快建立数据平台，推进临床真实世界数据应用试点工作；共同打造临床真实世界数据研究平台，聚集国内外各方资源，形成全球领先研究基地；加强引进和凝聚国内一流临床专家团队，推动乐城先行区成为监管创新高地、医药创新高地、聚集人才高地。
1、况昌勋，《沈晓明：以监管科学研究基地揭牌为新起点全力推进临床真实世界数据应用试点工作》，海南日报，http://www.hainan.gov.cn/ldzj/content.php?id=117342、周吉芳，《真实世界研究与临床试验 殊途同归》，医药经济报，2017年8月3日 F03版3、真实世界研究指南2018年版-2019（第三届）真实世界研究峰会 ，生物谷，引用日期2020-04-30
4、你应该了解的'真实世界研究' ，来源：MedSci原创
