乳腺癌化疗药物外渗不能掉以轻心 这样处理效果佳
53岁女性患者，左乳腺癌pT3N1M0复发（胸壁）；支气管扩张。化疗第6天，手背输液进针部位有少许肿胀及色素沉着，考虑局部化疗药外渗所致，给予多磺酸黏多糖软膏及金黄散外用后疗效不佳，手背进针部位肿胀加剧，颜色发暗，出现白色水疱，最大者2cm×2cm左右，如何处理？
基本情况
【病史摘要】
患者，女，53岁。2007年5月行“左乳腺癌根治术”，术后病理检查示：左乳腺癌浸润性导管癌伴腋窝淋巴结2／4枚转移，ER（－），PR（－），Her‐2（＋＋），术后未行放、化疗。2008年1月左胸壁出现多个结节，穿刺示：转移性浸润性导管癌，行CMF（环磷酰胺＋甲氨蝶呤＋氟尿嘧啶）方案化疗2周期，EC（表柔比星＋环磷酰胺）方案2周期，化疗期间胸壁结节消退不明显。但随后发现肺结核，行抗结核治疗6个月余。治疗期间过程平稳，未诉特殊药物不良反应。否认食物、药物过敏史，预防接种史不详。否认家族性遗传病史，否认家族性肿瘤病史。既往有支气管扩张症和结核病史，行抗结核治疗后好转。起病以来，患者精神、睡眠可，胃纳可，大小便无异常，体重未见明显减轻。
入院体检：体温36.2℃，脉搏96次／分，呼吸20次／分，血压143／79mmHg。身高166cm，体重66kg，体表面积1.74m2。KPS评分为70分，双侧锁骨上无肿大淋巴结，左乳呈术后改变，左胸壁多个结节，大小不等融合约1.5cm，心肺听诊未闻及异常，腹平软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未及。查血生化：γ‐谷氨酰转肽酶53U／L、乳酸脱氢酶346U／L、尿酸454.7μmol／L；血常规：白细胞计数7.2×109／L，中性粒细胞计数5.29×109／L，血红蛋白112g／L，血小板计数212×109／L；PPD试验（－）；结合抗体（－）；痰涂片抗酸染色未找到抗酸杆菌；胸部B超：①右侧乳腺增生；②左侧胸壁多发实质性病灶（乳腺癌复发可能）；腹部B超：肝、脾、肾上腺、腹膜后无异常。
患者入院后生化检查示γ‐谷氨酰转肽酶、乳酸脱氢酶及尿酸值异常，体检及胸部B超结果提示肿瘤局部复发。因此，患者行护肝、护胃及DG方案化疗（多西他赛＋吉西他滨），在化疗期间，患者手背的输液部位出现化疗药物外渗，导致局部皮肤组织肿胀及水疱，行积极对症处理后好转。复查血常规：白细胞计数1.37×109／L、中性粒细胞计数0.72×109／L、血红蛋白100g／L、血小板计数110×109／L，提示发生Ⅲ度骨髓抑制，行积极升白细胞治疗后，患者好转出院。
【诊断】
左乳腺癌pT3N1M0复发（胸壁）；支气管扩张。
【药物治疗】
药学监护要点
1﹒化疗方案分析
本例患者既往行CMF及EC方案化疗各两周期，但疗效不明显，随后因肺结核发作，转为抗结核治疗。再次入院行抗肿瘤治疗时，体检及胸部B超结果提示，胸壁结节较前增大，提示肿瘤进一步进展。
根据NCCN指南对复发或转移性乳腺癌的治疗原则，在既往使用过蒽环类药物治疗失败的患者，推荐化疗方案为XT（卡培他滨＋多西他赛）或GT（吉西他滨＋紫杉醇）。而在本次治疗中，医师选择吉西他滨联合多西他赛进行治疗。紫杉醇是从红豆杉科红豆杉属植物的树皮中提取得到的二萜类化合物，可用于多种肿瘤的一线治疗，但其缺点是原料来源匮乏和水溶性低，特别是水溶性低的特点使得紫杉醇必须使用聚乙烯蓖麻油作为其助溶剂，而聚乙烯蓖麻油却极易引起过敏反应，在临床应用时，必须对其进行抗过敏的预处理。多西他赛是在紫杉醇的基础上人工半合成的同类化合物，与紫杉醇有着同样的抗肿瘤机制，抗菌谱也相对一致，许多药理研究证明与紫杉醇相比，多西他赛具有更高的细胞内分布浓度、更长的细胞内储留时间及更强的药理作用，同时一些对紫杉醇的耐药细胞株仍对多西他赛敏感。
虽然如此，但临床治疗中多西他赛是否一定比紫杉醇的疗效更高，一直受到普遍怀疑，因此出现了一些基于病例报告的荟萃分析来比较两者间疗效的差别。而这些调查分析的结论也都比较相近，那就是在临床疗效上，没有明显的证据显示多西他赛优于紫杉醇。即使这些基于病例报告的分析并不能成为具有完全说服力的证据，但也给临床药师带来了提示，有时实验室的研究结果并不能完全简单地适用于临床，实验研究结果必须通过临床实际应用的验证，而药师应在此方面发挥积极作用。
2﹒护肝药的应用
患者入院后查血生化示γ‐谷氨酰转肽酶（GGT）、乳酸脱氢酶（LDH）及尿酸值明显升高，其中LDH的升高尤为明显。LDH存在于机体所有组织细胞的胞质内，以5种同工酶的形式分布于肾、血液、骨骼肌和肝中，在心肌梗死、肝炎、急性肝细胞损伤、风湿性心脏病、心肌炎和溶血性贫血等疾病发生过程中，随着细胞被破坏，LDH被大量释放入血，血清值会显著增高。另外，当伴有进展期的恶性肿瘤时，LDH的血清值也会异常增高。正常人血中的GGT通常来自于肝，原发性或转移性肝癌时，血清GGT值会明显升高，而急慢性肝炎、黄疸、胆道感染等疾病也与GGT值升高相关。也就是说，GGT和LDH值的升高一方面与肝功能损伤相关，另一方面也有可能与恶性肿瘤进展不无关系。如后一种可能，随着抗肿瘤治疗起效，两者的值会相应下降，而如与肝功能损伤相关，则需积极地护肝治疗。本例患者在化疗过程中，选择了多烯磷脂酰胆碱来行护肝治疗，但仅在化疗当日使用了1天。多烯磷脂酰胆碱的在化学结构上与重要的内源性磷脂一致，可进入肝细胞，以完整的分子与肝细胞膜及细胞器膜相结合，还能分泌入胆汁，因此具有修复肝细胞膜、给肝脏提供能量、促进肝组织再生和稳定胆汁等作用，通常在用药5～7天后起效。因此，临床药师首先应协助判断实验室检查相对应的临床意义，其次根据判断结果给出完善的用药建议，而不是如本例患者一样，用药目的和方法均不明确。
3﹒药物外渗的处理
患者在化疗的第6天，手背输液进针部位有少许肿胀及色素沉着，考虑局部化疗药外渗所致，给予多磺酸黏多糖软膏及金黄散外用后疗效不佳，手背进针部位肿胀加剧，颜色发暗，出现白色水疱，最大者2cm×2cm左右，后改用1%氢化可的松霜、湿润烧伤膏和维生素E霜进行治疗，逐渐好转。
化疗药物外渗指的是化疗药物输注过程中漏出或渗浸到皮下组织，导致周围组织变性、溃疡形成甚至坏死的过程。对外渗的处理重在预防，熟练的穿刺技术和血管合理选择是其关键。一旦发现外渗，应：①立即停止注射；②局部普鲁卡因＋0.9%氯化钠皮下注射；③局部冰敷受损区域；④明显肿胀者可用MgSO4湿敷消肿；⑤如溃疡或水疱应行外科处理；⑥抬高并制动患肢，抽吸出残留在针头、输液管中药物或可疑外渗药物。当在临床中观察到以下情况时，应立即按照上述原则进行处理：患者主诉注射部位有尖锐的刺痛或烧灼感；注射部位肿胀；静脉推注时有阻力；滴注过程中溶液的流速突然变慢等。而外渗的症状与渗漏液的剂量、浓度、部位和个体差异有关。
针对本例患者，因渗出药液不多或未出现急性炎症反应，数日后才出现损伤症状，已造成对组织损害，更应注意积极给予治疗。目前常用的治疗药物包括：①多磺酸黏多糖软膏，对皮肤有很强的渗透性，具有抗炎、抗血栓形成，促进正常结缔组织再生，对外渗有很好效果；②金黄散，由大黄、黄柏、姜黄、白芷、南星、陈皮、厚朴、甘草、天花粉配制而成，依中医治“疱疹”之消散原理，有较好的临床效果；③维生素E外敷能降低组织对氧的消耗，增强线粒体功能，影响核酸代谢和各种酶功能，且对色素沉着有一定效果；④湿润烧伤膏可促进创面愈合，兼有微弱抗炎作用，故整个用药对非急性期外渗具有合理性；⑤氢化可的松乳膏，具有减轻和防止组织对炎症的反应，消除局部发热、红肿和渗出的作用。
总结分析
恶性肿瘤患者的化疗，由于抗癌药物的反复应用与长期静脉穿刺给药，易引起静脉炎及药物外渗。一旦外渗会给患者造成极大痛苦，轻者局部红肿、疼痛、破溃，重者导致组织坏死，还可损伤神经肌腱，造成肢体功能损伤，极大降低了患者对治疗的依从性。常见化疗药物依据对组织损伤程度可分为3类：①发泡性化疗药物，常见的有植物碱类、蒽环类，一旦进入血管外，短时间可发生红、肿、热、痛，甚至皮肤及组织坏死，也可导致永久性溃烂；②刺激性化疗药物，可引起轻度组织炎症和疼痛，不导致皮下及组织坏死，如达卡巴嗪、依托泊苷；③非刺激性药物，对皮肤及组织无明显刺激，如氟尿嘧啶、顺铂、甲氨蝶呤。对不同化疗药物需采取相应的解毒方法，如多柔比星外渗可用50～200mg氢化可的松局部静脉注射，1%氢化可的松霜外敷，或8.4%NaHCO35ml＋地塞米松4mg局部静脉注射等。氮芥用10%硫代硫酸钠4ml＋灭菌注射用水6ml混合，局部注射及皮下多处注射，数小时重复，可通过加速烷基化而减轻其毒性。
总的来说，化疗期间护士应严格执行操作程序，选择合适的血管进行穿刺，并待血管通畅后加以化疗药，化疗前后严格冲管，并注意巡视。临床药师也应注意化疗期间患者的主诉和症状细节。
（环球医学编辑：丁好奇）