阿尔茨海默病中由表观遗传变化引起的记忆缺陷可以被逆转
在临床前研究中，研究人员发现了可能成为治疗阿尔茨海默病关键靶点的新基因。
水牛城大学官网12月9日消息
根据水牛城大学（University at Buffalo，UB亦称纽约州立大学水牛城分校）研究人员的一项临床前研究，与阿尔茨海默病相关的记忆丧失可以通过抑制参与异常基因转录的某些酶来恢复。这一发现可能为阿尔茨海默病的新疗法铺平道路。
这篇论文于12月9日发表在《科学进展》（Science Advances）杂志上[1]。
研究于12月9日发表在《Science Advances》（最新影响因子：13.116）杂志上
“通过用抑制这些酶的化合物治疗AD小鼠模型，我们能够使基因表达正常化，恢复神经元功能，并改善认知障碍，”该研究的资深作者Zhen Yan博士说，她是水牛城大学雅各布斯医学与生物医学科学学院（Jacobs School of Medicine and Biomedical Sciences at UB）的生理和生物物理学系的纽约州立大学（SUNY）杰出教授。
阿尔茨海默病改变了前额叶皮层基因的表达，前额叶皮层是大脑控制认知过程和执行功能的关键区域。
通过关注由表观遗传过程(与DNA序列变化无关)引起的基因变化，例如衰老，UB的研究人员能够逆转导致AD记忆缺陷的有害基因水平的升高。
目前的研究扩展了UB团队在2019年发表在《大脑》（Brain）杂志上的工作[2]，他们能够逆转AD中有利于认知功能的基因缺失或下调。
该论文的三位合著者：从左至右依次为博士生 Jamal Williams，SUNY杰出教授兼高级研究员Zhen Yan博士和第一作者Qing Cao博士
包装DNA
Yan解释说，基因的转录是由一个被称为组蛋白修饰的重要过程来调控的，在这个过程中，组蛋白，即帮助将DNA打包成染色体的蛋白质，被修饰成更松或更紧的包装。包装的性质反过来又控制着遗传物质如何进入细胞的转录机制，从而导致某些基因的激活或抑制。
Yan说，他们发现H3K4me3，一种被称为赖氨酸4上的组蛋白三甲基化的组蛋白修饰，与基因转录的激活有关，在AD患者和该疾病的小鼠模型的前额皮质中显著升高。
她说，这种表观遗传变化与异常高水平的组织修饰酶有关，这种酶催化被称为H3K4me3的修饰。
UB的研究人员发现，当用一种抑制这些酶的化合物治疗小鼠模型时，它们表现出显著的认知功能改善。
“这一发现指出了组蛋白修饰酶靶向药物治疗AD的潜力，这可能具有广泛和强大的影响，”Yan说。
水牛城大学
新的靶基因
在这一发现中，UB团队还发现了一些新的靶基因，其中Sgk1是AD中表观遗传改变的顶级靶基因。在AD患者和该疾病的动物模型中，Sgk1的转录显著升高。
Yan说，他们发现Sgk1的异常组蛋白甲基化导致了其在AD中的表达升高。她说：“有趣的是，Sgk1的上调也与其他神经退行性疾病(包括帕金森病和肌萎缩性侧索硬化症)中的细胞死亡密切相关。”
Sgk1编码一种被细胞应激激活的酶，在调节离子通道、酶活性、基因转录、激素释放、神经兴奋性和细胞死亡等众多过程中发挥关键作用。研究人员发现，它与AD中的其他变异基因高度相关，这表明它可能作为一种枢纽，与许多分子成分相互作用，控制疾病进展。
她说：“在这项研究中，我们发现使用一种特殊的Sgk1抑制剂可以显著减少AD的病理特征——tau蛋白的失调形式，恢复额叶皮质突触功能，并减轻AD模型中的记忆缺陷。这些结果已经确定Sgk1是AD治疗干预的潜在关键靶点，可能具有特定和精确的效果。”
参考文献
Source：University at Buffalo
Study: Memory deficits resulting from epigenetic changes in Alzheimer’s disease can be reversed
Reference：
[1].Cao Q, Wang W, Williams J, Yang F, Wang ZJ, Yan Z (2020) Targeting histone K4 trimethylation for treatment of cognitive and synaptic deficits in mouse models of Alzheimer's disease. Science Advances
DOI: 10.1126/sciadv.abc8096
[2]. Zheng Y, Liu A, Wang ZJ, Cao Q, Wang W, Lin L, Ma K, Zhang F, Wei J, Matas E, Cheng J, Chen GJ, Wang X, Yan Z. Inhibition of EHMT1/2 rescues synaptic and cognitive functions for Alzheimer‘s disease. Brain. 2019; 142(3).