日本发现用于ARID1A缺乏型癌症的新方法——“合成致死疗法”
ARID1A是多个肿瘤中的常见突变基因，ARID1A突变可能会导致诸如卵巢透明细胞癌、子宫内膜癌及卵巢子宫内膜样癌等女性特有的癌症，以及胃癌和胆道癌等亚洲人常见的癌症出现。这些癌症随着病情的发展会恶化，因此急需开发有效的治疗药物。在这个背景下，日本国立癌症研究中心与日本慈惠大学发现了一种针对ARID1A基因突变癌症患者的新型治疗方法，研究成果已于2019年1月24日发表在美国癌症类专业期刊《癌细胞》（Cancer Cell）上。
▲日本国立癌症研究中心癌症信息服务网站的癌症统计结果
日本国立癌症研究中心与日本慈惠大学的研究小组发现，作为ARID1A基因突变一大特点的功能丧失性突变会造成代谢异常，并通过抑制这种代谢异常成功找到了治疗方法。这种以功能丧失性突变为标靶治疗癌症的方法称为“合成致死治疗法”，作为新的治疗方法被应用于BRCA1和BRCA2基因突变的乳腺癌及卵巢癌的治疗。
▲合成致死疗法
ARID1A基因突变多见于卵巢透明细胞癌，据统计50%的卵巢透明细胞癌患者体内缺乏ARID1A。因此研究人员分析了卵巢透明细胞癌患者的临床病理标本和来自患者的细胞株，发现在ARID1A缺损型的癌症患者体内SLC7A11的表达显著下降。另外，在ARID1A缺损型的卵巢透明细胞癌细胞株的小鼠移植肿瘤模型中，给予GSH（谷胱甘肽）抑制剂APR-246、GSH合成酶抑制剂BSO或抑制GSH合成酶GCLC时，能轻松减少谷胱甘肽的量，从而使活性氧类（ROS）过剩，癌细胞死亡。
在此项研究中，研究人员表明抑制GSH的APR-246抑制GSH合成酶的丁硫氨酸-亚砜亚胺(BSO )有望用于治疗ARID1A缺损型的癌症。研究人员将采用这些药物开展针对ARID1A缺损型癌症的临床试验。另外，研究人员准备开发新的GSH合成抑制剂，以治疗ARID1A缺损型癌症。
ARID1A基因会产生蛋白质，这些蛋白质作为促进各种基因表达的SWI/SNF染色质重塑复合物的一员工作。因ARID1A基因发生突变，卵巢透明细胞癌、子宫内膜癌及卵巢子宫内膜样癌等女性特有的癌症，以及胃癌和胆道癌等亚洲人常见的癌症中会存在ARID1A蛋白缺损。尤其是在常见的卵巢透明细胞癌中，每两位患者中就有一人存在ARID1A蛋白缺损，比例非常高。
到目前为止，对于卵巢透明细胞癌中ARID1A缺损型的研究已经显示了GSH抑制治疗的前景。今后，日本的研究人员将针对ARID1A缺损型占比较多的胃癌和胆道癌等癌症肿瘤进行研究，以观察GSH抑制治疗的效果，从而推进各种癌症中ARID1A缺损型癌症的治疗方法不断优化，提高患者的预后。虽然针对ARID1A变异的"合成致死疗法"还处于临床试验阶段，尚未被认可，但患者也可以参与临床试验，以期获得更好的预后。
参考来源：
[1]ARID1A欠損がんを対象とした合成致死治療法の開発
https://www.ncc.go.jp/jp/ri/division/cancer_therapeutics/project/010/index.html
[2]日本人に多い卵巣明細胞がんなどでみられるARID1A遺伝子変異がんを対象に代謝（メタボローム）を標的とした新たながん治療法を発見
https://www.amed.go.jp/news/release_20190125.html
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