Nat commun：心跳是如何被调节的？一文知晓

在整个生命周期中，心脏在休息或处于压力下都能稳定地维持血液流动。现在，使用小鼠模型，LMU团队发现了特定种类的离子通道在控制心率中所扮演的角色。
在平均一生的过程中，人的心脏产生约三十亿次跳动，无中断且精确度很高。由于位于右心室内的一个相对较小的区域（称为窦房结）可以实现此功能，因此可以将其视为使心脏跳动的钟摆。

众所周知，窦房结是由一组特殊的心肌细胞组成的。这些“肌细胞”共同产生调节心脏节律性收缩的电振荡。在健康的成年人中，心跳的频率在每分钟60到80个周期之间变化。
在适当的条件下，一颗孤立的心脏将继续以恒定的速度跳动。药理学研究所独立研究小组负责人史蒂芬妮·芬斯基博士说：“当然，必须根据宿主的活动来调节心率。”她补充说：“这项任务是由植物神经系统执行的，该系统由两个被称为交感神经和副交感神经的子系统组成。”除了对许多其他生理系统起作用外，它们还提供了控制心脏窦房结活动的神经支配。

那么，这种对心率的调节如何起作用？几十年来，研究人员一直怀疑窦房结细胞中的专门离子通道参与了这一过程。离子通道是嵌入生物膜中并调节带电原子通过它们的蛋白质。因此，这些蛋白质在神经冲动和肌肉收缩的产生中起着不可或缺的作用。被认为控制心跳的离子通道称为“超极化激活的环状核苷酸门控阳离子通道”或简称为“ HCN通道”。窦房结细胞具有这些通道HCN1，HCN2和HCN4的三种亚型。顾名思义，HCN通道通过跨细胞膜的电压变化（超极化）和称为环状单磷酸腺苷（cAMP，环状核苷酸）的信号分子激活，该信号分子在窦房结细胞中合成从交感神经系统输入，增加其活动。根据传统理论，当cAMP作用于HCN4通道时，会导致心​率增加。
尽管这种关于HCN通道作用的模型似乎是合理的，但已证明很难在生物系统中进行验证，并且在不同模型系统中进行的实验提供了相互矛盾的结果。使用与人类心脏功能缺陷相关的基因突变的HCN通道进行的研究也未能阐明这一问题。
Fenske解释说：“为了进一步阐明这个问题，Martin Biel的研究小组开发了一种新的遗传小鼠模型。在这种小鼠品系中，HCN4通道不再对植物神经系统的输入作出反应。”具体而言，该小鼠由于HCN4基因突变，失去了结合cAMP的能力。研究发现，突变小鼠表现出心律不齐，其特征在于心律过低，此外心跳非常不规则。这些症状是人类典型的“病窦综合症”。然而，尽管存在这些病理特征，突变小鼠仍然能够调节心脏的收缩率，尽管它们的HCN4通道无法结合cAMP。

Fenske总结说：“因此，每本生理学和药理学教科书中提出的关于该离子通道在心率调节中的重要性的假设都是不正确的。那么，这个通道在心脏中的真正功能是什么？”她的实验表明，HCN4通过抑制对交感神经系统和副交感神经系统活动的过度调节反应来稳定心律，这是一项非常重要的任务。通过监视窦房结中单个细胞的电活动，Fenske及其同事发现，它们经常在长达一分钟的时间内保持不活动状态，并且这种性质对调节心率做出了重要贡献。这些新见解在基础研究领域之外具有重要意义，并将对未来的治疗产生影响。