肿瘤免疫组合疗法的“三座大山”
大概五六年前，PD-1/L1抑制剂的出现引发了肿瘤治疗领域的一阵狂热，该类药物能够通过解除肿瘤对人免疫系统的抑制，利用免疫系统来对抗癌症。
对于一小部分病人来说，包括PD-1/L1抑制剂在内的检查点抑制剂的疗效极其出色。大概很多肿瘤医生会很难忘记第一次使用PD-1抑制剂成功治疗生命垂危的患者时的情形。
“我还清楚地记得那名患者的样貌，还记得首位对PD-1抑制剂响应的患者的名字，那还是六年多以前，” Kim Blackwell说到。 Blackwell曾经是杜克大学医学中心的乳腺癌医生，现在在礼来从事药物早期开发和肿瘤免疫相关研究。
目前已经有6款检查点抑制剂获批上市，用于黑色素瘤以及其他多种类型癌症的治疗。对于一些患者和医生来说，该类药物的疗效确实非常好，可以使很多患者的肿瘤完全消失。
但尽管如此目前检查点抑制剂仍然只对一小部分病人有效。然而在很早之前很多肿瘤领域的研究人员就意识到PD-1抑制剂会成为肿瘤免疫疗法的基石，因此制药公司也开始寻找能够与该类药物联用的组合疗法来提高检查点抑制剂的疗效和响应率。
而在此之后该领域也陷入了疯狂的状态。制药公司进军肿瘤免疫组合疗法的动机也很容易理解，因为Keytruda以及Opdivo的适应症非常广，组合疗法的市场空间也非常大。
与此同时，生物技术公司即使只有非常初步的数据证实他们的免疫疗法能够提高检查点抑制剂的疗效，也能够使他们的股价飙升。一些规模很小的，从事肿瘤免疫药物研发的公司即使在没有获得充足数据也有可能以令人咋舌的价格被其他制药公司收购。
肿瘤免疫领域的热潮使这个领域的药物研发管线变得异常拥挤，使临床试验的数量骤增，同时也使该领域的药物研发变得无比复杂。
美国国家癌症中心的数据显示，截至去年九月已经有超过250款肿瘤免疫相关药物进入临床研究。同时也已经有超过1100项的PD-1/L1组合疗法临床试验，而在这之中，肿瘤免疫疗法药物，靶向药物以及化疗药物的组合方案占了很大一部分。
从2014年开始，联合检查点抑制剂的组合疗法临床试验数量骤增
然而肿瘤免疫组合疗法的探索之路并不平坦，事实上该领域也已经出现了一些失败的案例。这其中影响最大的正是Keytruda与Incyte的一款实验性药物的组合疗法的失败。
IDO受挫
过去几年间，诸如BMS等大型制药公司已经花费了数十亿美元来寻找那些有可能提高检查点抑制剂疗效的药物。而这些药物大致可以分为三类：能够进一步解除免疫抑制的药物；能够活化免疫系统的药物；能够调节肿瘤附近的微环境，使其更有利于T细胞发动攻击的药物。
在这一系列的肿瘤免疫疗法的靶点中，很少有像IDO这样热门的靶点。之前就有研究显示IDO抑制剂单药无效，并不能抑制肿瘤生长（见：IDO抑制剂背后的故事（上），IDO抑制剂背后的故事（下））
但是随着检查点抑制剂研发热潮的出现，很多人认为同时使用另一款能够解除免疫抑制的药物提升检查点抑制剂的疗效。因此科研人员也将希望寄托在了IDO抑制剂之上。
2014年到2015年间，大型制药公司花费了超过10亿美元来收购IDO抑制剂的相关权益。而之后几年进行IDO研发的制药公司数量也在快速增长。到今年初已经有超过10个临床研究来评价Keytruda或者Opdivo与IDO抑制剂的联用方案的疗效。而这其中有9个与Incyte的epacadostat相关。
而这些研究很大程度上是基于epacadostat与Keytruda的一项入组人数少于60人的I/II期临床研究的数据。
而有一些制药公司却在这个过程中对IDO抑制剂的机制产生了怀疑，因而也选择退出该领域。首先是Genentech将从Newlink获得的一款药物的权益退还给Newlink，而辉瑞也停止了与iTeos的合作。
而在今年四月，默沙东以及Incyte宣布epacadostat与keytruda联用的一项治疗黑色素瘤的三期临床研究失败。也正是由于该研究中涉及的黑色素瘤是对肿瘤免疫疗法响应程度最高的一种癌症，这一临床试验的失败也使整个领域对IDO抑制剂的信心受挫。很多大型制药公司很快停止了相关药物的研发项目。
尽管epacadostat并不是肿瘤免疫疗法领域第一个失败的药物，但是确实令肿瘤免疫组合疗法首次遭受重大挫折。
虽然今年四月Keytruda联用化疗药物组合方案的三期临床已经证明该组合方案的明显的优越性，但检查点抑制剂联用其他免疫疗法药物的组合方案现在还没有看到成功的迹象。
IDO抑制剂的受挫对于那些想快速推进组合疗法研究的人来说也有很重要的借鉴意义。因为联用包括溶瘤病毒，细胞因子相关药物，以及STING激动剂一类的激活固有免疫系统的药物在内的其他一些组合疗法领域也同样存在融资的热潮与泡沫，很多人担心这些领域也会遭遇临床试验的挫败。
在前几天的ASCO会议上，Nektar Therapeutics/BMS公开了NKTR-214与Opdivo组合疗法的I/II期临床试验数据，相比之前所公开的数据，黑色素瘤的应答率从64%降低到了33%，RCC的响应率从71%降到了20%。虽然仍然是早期临床实验数据，入组的病人数量很少，但该结果依然使NKTR-214/Opdivo组合疗法甚至是细胞因子组合疗法的未来蒙上了一层阴影。
当然也有很多人事后诸葛，说IDO抑制剂的一些临床试验失败其实是可以避免的。但想要避免这些失败，还需要尽可能的翻越三座大山。
三座大山
目前肿瘤免疫疗法领域主要存在三大问题：首先是如何在进入临床试验之前对药物药效进行评价；其次是寻找合适的生物标志物；最后是如何更加合理地设计临床试验。
动物模型
肿瘤免疫疗法药物的临床前研究之所以很难进行，很大程度上是由于这类疗法本身的性质决定的。与化疗药或者靶向药不同的是这些药物能够作用于免疫系统，而非肿瘤本身。
而问题在于现在的肿瘤免疫疗法的动物模型对于药物疗效的预测价值还是个未知数。很多情况下在进行临床研究之前研究人员并不清楚如何有效地评价一款药物是否能够起效。
小鼠的癌症很容易治疗，因为似乎所有的药物都能在小鼠模型种起效，想要治疗小鼠的癌症并不困难。问题是即使小鼠的肿瘤缩小了也并不意味着药物就真的有效。
尽管最近几年动物模型的质量在提高，但动物模型对于肿瘤免疫疗法药物的预测价值依然没有其他疗法动物模型的预测价值高。
大家基本上是根据概念性的理论以及假说将药物推进到临床。而这些假说也只有等到临床试验才能够验证。很容易想象，按照这种方式来研发药物，药物的失败率不会低。
免疫系统非常复杂，这点大家早就非常清楚，但是目前临床研究的进展已经明显超越了我们对于肿瘤免疫的理解。
生物标志物
除了动物模型的相关研究，很多研究人员也很希望能够通过优化临床试验设计来快速了解某一组合是否能够产生疗效，而这很大程度上依赖于快速高效地鉴别能够对肿瘤免疫疗法产生响应的群体。
我们已经对靶向药物的开发过程很熟悉了，靶向药物在使用之前需要通过基因筛查来选择合适的病人群体。而在肿瘤免疫疗法领域，科研人员也正在寻找类似的肿瘤免疫的生物标志物。
Berman曾在BMS工作，他也参与了第一款检查点抑制剂Yervoy的开发过程，实际上他曾经花了很长时间寻找CTLA-4相关标志物，但是他从没有找到任何有效的标志物。
而对于PD-1抑制剂来说，默沙东，BMS以及其他制药公司已经在生物标志物方面取得了一些成功。现在能够通过检测PD-L1的表达程度来预测该类药物的响应，但是PD-L1这一生物标志物的表现也只能算是差强人意。一些肿瘤不表达PD-L1的患者也能够从该类药物获益，而PD-L1高表达的患者也不一定能够对药物产生响应。
随着检查点抑制剂联用方案的增多，临床试验的设计人员也必须注意如何对生物标志物进行选择。因为在很多情况下，一些临床实验中其实是可以使用生物标志物对患者进行筛查，但是却很少有制药公司选择这样做。
拿IDO抑制剂来举例，在早期的临床试验中没有一项试验对患者IDO1的表达情况进行检测，比如检测患者肿瘤是否表达IDO1，或者检测其表达程度是否足够高。
在CTLA-4抑制剂开发的早期，科研人员对于药物疗效的评价方法现在看来会存在很多问题，比如当时科研人员对血液中的T细胞活化程度进行评估，但是问题在于肿瘤患者体内的大部分免疫细胞是不具备抗肿瘤作用的，因此评价血液中T细胞的活化程度对于抗肿瘤作用的预测价值也比较有限。
但是现在科研人员已经开发了更好的工具来追踪特定种类免疫细胞在体内的踪迹，分析药物对抗肿瘤相关免疫细胞的影响。而对于IDO抑制剂来说，当时也很少有人去研究IDO1抑制剂是否能够促进T细胞向肿瘤浸润。
临床试验设计
Epacadostat/Keytruda临床试验的失败对肿瘤免疫疗法领域还有一个非常重要的影响，因为这一临床试验的失败也使人们重新开始思考组合疗法对于药物本身质量的要求。
与Keytruda或者Opdivo联用的药物到底需不需要证明其单药的有效性？我想这是长久以来萦绕在肿瘤免疫领域从业人员心头的一个问题。
Epacadostat单药不足以抑制肿瘤的生长，这在很早之前我们就已经很清楚。而很多人认为尽管单药无效，但epacadostat能够与检查点抑制剂产生协同作用。
这个问题大概就跟淀粉蛋白假说一样，每个人的观点都不一样。一些专家认为缺乏单药有效性需要引起足够的警惕，如果一款药物单药不能够产生明显效果，那么通过检查点抑制剂来产生协同作用也是很困难的。只有在药物能够产生明显疗效的情况下才能够通过组合疗法来产生药效的叠加或者协同作用。
但这种情况也不是绝对的，而且单药的有效性也可以从很多个层面来考虑，比如药物如果不能使肿瘤缩小，那么可以考虑是否能够使患者病情稳定。
每一次医学的进步都会为后来的药物研究带来更大的压力。比如Keytruda最近的数据表明keytruda联合化疗能够显著降低病人的死亡率，这其实也提高了其他药物进入这一领域的壁垒。
如果说IDO抑制剂的研发能够给我们带来什么教训的话，大概就是让大家意识到高质量的II期临床研究的重要性。在进行III期临床之前，经过合理设计的，随机临床试验是很有必要的。
但尽管如此，很多药企的高管们也不愿意采取这样的策略。肿瘤免疫领域的药物研发现在已经非常狂热，而这些药企的高管以及临床试验的相关人员也承受着巨大的压力。因此很多制药公司选择寻找可能成功的方向，并在这个项目上投入巨额的资金，他们并不愿意去花费很长时间去做前期的准备工作。
这很大程度上也是一种无奈之举。新药研发的高风险也就意味着失败在所难免。但Keytruda从临床试验到上市只用了不到四年的时间，而这类检查点抑制剂无与伦比的疗效也并不要求我们对药物进行非常详尽的早期临床研究之后再将其推进至三期临床。但问题在于这种模式是否适用于其他药物的研发过程呢？
毫无疑问现在仍然处于肿瘤免疫疗法的初期，还有无数的未知等待我们去探索。
参考资料：
1. The difficult search for the right recipe in cancer immunotherapy.
2. A controversial ASCO presentation underscores risk Bristol, Nektar carry with experimental cancer drug.