【2018-41期】This Week in Extracellular Vesicles
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本周hzangs在最新文献中选取了13篇分享给大家，其中 5篇提供中文摘要。第1篇文章介绍了黑色素瘤耐药的新机制，黑色素瘤通过新的ALK变体来规避相关抑制剂的功能，并通过细胞外囊泡传递这一变体赋予周围细胞相应的药物抗性；第2篇文章介绍了一种利用DNA探针偶联抗体用于标记蛋白细胞外囊泡并使用普通流式细胞仪进行单个细胞外囊泡分析的方法，这个方法具有一定的新意，之前没有介绍过，大家可以读一读。其他文章也各有特色，大家可以翻阅一下。
1. A new ALK isoform transported by extracellular vesicles confers drug resistance to melanoma cells.
细胞外囊泡运输的新ALK变体赋予黑素瘤细胞药物抗性。
[Mol Cancer] IF=7.776 PMID：30290811
摘要：耐药性仍然是肿瘤学中尚未解决的临床问题。尽管用BRAF和MEK激酶抑制剂获得了有希望的初始反应，但几乎所有黑素瘤患者在几个月内都会对治疗产生耐药性。在BRAF抑制剂敏感和抗性细胞系中进行微阵列分析以鉴定在抗药中起作用的转录组的变化。 siRNA方法和激酶抑制剂用于评估鉴定基因ALK变体在耐药性中的参与。在共培养测定中研究了细胞外囊泡（EV）转移抗药性的能力。在这里，我们报告了一种新的获得性耐药机制，涉及激活一种新的截短形式的ALK。敲除或抑制ALK能够再敏化抗性细胞对BRAF抑制剂的反应和诱导细胞凋亡。有趣的是，截短的ALK也可以分泌到EV中，我们发现EV是转移耐药性的载体。据我们所知，这是第一份报告介绍通过运输截短但功能性的ALK能够激活靶细胞中的MAPK信号通路，证明EV在黑色素瘤耐药性中有功能性参与。 ALK和BRAF的联合抑制显着降低了体内肿瘤生长。这些发现使ALK成为黑素瘤患者的有希望的临床目标。
PS：肿瘤耐药是目前研究中比较热门的方向之一，其背后的机制有待进一步挖掘。这篇文章发现黑色素瘤患者对BRAF抑制剂和MEK激酶抑制剂的耐药新机制，他们发现耐药的黑色素瘤细胞会激活一个截断但有活性的ALK来绕过抑制剂的抑制，并且这一截断的ALK可以通过细胞外囊泡在不同的细胞间传递。
2. A Single Extracellular Vesicle (EV) Flow Cytometry Approach to Reveal EV Heterogeneity.
单细胞外囊泡（EV）流式细胞仪方法揭示EV异质性。
[Angew Chem Int Ed Engl] IF=12.102 PMID：30291794
摘要：细胞外囊泡（EV）积极参与细胞间通讯和病理过程。研究EV的分子特征是揭示它们的生物学功能和临床价值的关键，然而，它们具有小于100nm的尺寸，每个EV携带的生物分子数量少以及大的种群异质性使目前对细胞外囊泡的研究受到很大阻力。在这里，我们介绍了单EV流式细胞分析技术，该技术通过使用基于DNA探针的标记技术，首次在传统流式细胞仪中实现单EV计数和表型分型。通过照亮单个EV上的多个标记，我们揭示了源自几种乳腺癌细胞系的EV的分子特征之间的统计学显着差异，并成功识别异质EV群体中的癌细胞衍生的EV。因此，我们的方法对于各种生物和生物医学应用具有巨大潜力。
PS：文章介绍了使用特定的标记技术利用常规流式细胞仪进行细胞外囊泡分析。文中使用了经过DNA共价结合的抗体识别细胞外囊泡表面的抗原。由于DNA具有很长的结构，可以连接很多荧光集团，因此可以放大细胞外囊泡的表面信号用于流式检测。很不错的技术，感兴趣的可以看看。
3. PRMT5 circular RNA promotes metastasis of urothelial carcinoma of the bladder through sponging miR-30c to induce epithelial-mesenchymal transition.
环状RNA-PRMT5发挥miRNA海绵作用影响miR-30c功能，诱导上皮-间质转化从而促进膀胱尿路上皮癌的转移。
[Clin Cancer Res] IF=10.199 PMID：30305293
摘要：环状RNA（circRNA）是一类新的非编码RNA，最近其在人类癌症的发病机制中的作用引起了广泛关注。然而，circRNA在癌细胞上皮 - 间质转化（EMT）中的作用仍不清楚。在本研究中，我们旨在鉴定调节膀胱尿路上皮癌（UCB）细胞EMT的新型circRNA，并探讨其在UCB中的调节机制和临床意义。我们首先使用circRNA微阵列分析成对的UCB和正常组织中的circRNA表达谱，然后研究在大量UCB患者中上调的circRNA（circPRMT5）的临床意义。我们进一步研究了circPRMT5在UCB细胞EMT中的功能和潜在机制。此外，我们在来自我们研究所和癌症基因组图谱（TCGA）的两个独立队列中评估了circPRMT5对miR-30c及其靶基因SNAIL1和E-钙粘蛋白的调节作用。我们证明了circPRMT5的上调表达与UCB患者的晚期临床分期和更差的存活率呈正相关。我们进一步揭示通过circPRMT5通过作为miR-30c吸收分子来促进UCB细胞EMT。来自两个独立UCB群组的临床分析显示，circPRMT5 / miR-30c / SNAIL1 / E-钙粘蛋白途径对于支持UCBs进展是必需的。重要的是，我们发现circPRMT5在UCB患者的血清和尿外泌体中上调，并且与肿瘤转移显着相关。CircPRMT5在促进UCB细胞EMT和/或侵袭性方面发挥关键作用，并且是该疾病的预后生物标志物，表明circPRMT5可以作为UCB患者的可利用治疗靶标。
PS：临床分析并发现一个circRNA通过发挥miRNA吸收功能来影响肿瘤的恶性程度。在研究其时候可以作为标志物时检测了血液外泌体中的丰度，并且发现它可以在血液外泌体中被检测到。临床医生朋友们可以尝试找一些这种有功能的分子去自己医院的样品里检测检测，如果有好的结果那就是一篇小文章哦。
4. Specific microRNA signatures in exosomes of triple-negative and HER2-positive breast cancer patients undergoing neoadjuvant therapy within the GeparSixto trial.
在GeparSixto试验中接受新辅助治疗的三阴性和HER2阳性乳腺癌患者外泌体中的特异性microRNA特征。
[BMC Med] IF=9.088 PMID：30301470
摘要：本研究的重点是鉴定源自435人表皮生长因子受体2（HER2）阳性和三阴性（TN）乳腺癌（BC）亚型血浆的外泌体中的特定microRNA（miRNA）特征。首先，使用含有384种不同miRNA的定量TaqMan实时PCR的microRNA阵列卡，在新辅助治疗之前，在来自15名TNBC患者的血浆的外泌体中测定miRNA表达谱。然后选择与不同临床参数相关的45种miRNA并将其安装在microRNA阵列卡上，用于在治疗前435 BC患者和20名健康女性中定量外泌体miRNA。共聚焦显微镜，Western印迹和ELISA用于外泌体表征。45个外泌体miRNA的定量显示，与健康女性相比，整个BC患者队列中的10个miRNA，211个HER2阳性BC亚组中的13个miRNA和224个TNBC亚组中的17个miRNA显着失调。血浆中18种外泌体miRNA的水平在HER2阳性和TNBC亚型之间不同，其中9种miRNA也与健康女性不同。外泌体miRNA与临床病理学和危险因素显着相关。在单变量和多变量模型中，miR-155（分别为p = 0.002，p = 0.003）和miR-301（分别为p = 0.002，p = 0.001）最佳预测病理完全应答（pCR）。我们的研究结果显示，在HER2阳性和TNBC患者的外泌体中具有特异性表达模式的失调的外泌体miRNA网络也与每个BC亚型内的临床病理学参数和pCR相关。
PS：一个大样本的大规模筛选报告。通过对不同乳腺癌患者来源的外泌体RNA分析寻找了具有特异性的外泌体miRNA，这样的数据对我们未来的研究具有很好的借鉴和参考意义。做乳腺癌研究的朋友们可以留意一下。
5. Biocompatible bacteria-derived vesicles show inherent antimicrobial activity.
生物相容性细菌衍生的囊泡显示出固有的抗微生物活性。
[J Control Release] IF=7.877 PMID：30292423
摘要：仅在欧洲，每年就有多达25,000人死于耐药性感染，发病率不断上升。据估计，到2050年细菌耐药性持续上升将导致全球每年1000万人死亡，超过癌症死亡率。虽然新抗生素的设计仍然是解决这一问题的一种方法，但相比30年前，现在制药公司抗生素类新药的研发要少得多。目前正在研究将抗生素掺入纳米颗粒药物载体（“纳米抗生素”）作为使现有抗生素恢复抗菌强度并克服某些类型的微生物抗药性的策略。许多这样的合成系统通过保护抗生素免于降解并减少其副作用来增强药物的抗微生物作用。然而，它们通常不能选择性地靶向致病细菌，由于它们的合成来源，还可能对病人自身引起副作用。在这项工作中，我们提出了天然衍生的菌体外膜泡（OMVs）作为生物相容性和固有抗生素药物载体。我们从两种代表性的粘细菌菌株Cystobacter velatus Cbv34和Sorangiineae菌株SBSr073中分离出OMV，这是一种具有裂解其他细菌菌株能力的细菌，目前被研究作为新的次级代谢产物的来源。我们通过差速离心分离和通过尺寸排阻纯化后研究了粘细菌的固有抗菌特性。 OMV的平均尺寸范围为145-194nm。我们通过电子低温显微镜对其形态进行了表征，发现OMV与上皮细胞和分化的巨噬细胞具有生物相容性。它们显示出与对照样品相当的低内毒素活性，表明其诱发急性炎症潜能低。此外，OMV在不同的储存条件下显示出固有的稳定性，包括4℃，-20℃，-80℃和冷冻干燥。在革兰氏阴性细菌大肠杆菌（大肠杆菌）中的OMV摄取显示出类似于比脂质体对照更好的掺入，表明OMV可以通过膜融合与模型细菌相互作用。通过大肠杆菌的生长抑制测量，细菌摄取与OMV的抗微生物活性相关。来自Cbv34的OMV抑制大肠杆菌的生长至与临床建立的抗生素庆大霉素相当的程度。液相色谱耦合质谱分析显示在OMV中存在胱抑菌素（目前正在被研究用做细菌拓扑异构酶抑制剂用于治疗不同的革兰氏阴性和革兰氏阳性病原体）。这项工作可以作为进一步评估来自粘细菌的OMV作为抗细菌感染的新型治疗递送系统的重要基础。
PS：文章研究的是细菌来源的菌体外膜泡（OMV），通过纯化OMV作为抗生素类药物的载体进行使用，用于提高抗生物的治疗效率，降低副作用，克服病原菌的耐药性。这些探究性实验取得了比较好的结果。
6. Recent progress of drug nanoformulations targeting tobrain.
靶向脑的药物纳米制剂最新进展。
[J Control Release] IF=7.877 PMID：30308256
PS：由于血脑屏障的存在，向脑部递送药物一直是一个比较困难的操作，科研人员尝试了很多办法使药物透过血脑屏障。通过特定的载体赋予药物通过血脑屏障的能力是目前的一个主要攻坚方向。已经有大量的文章报道细胞外囊泡可以透过血脑屏障传递其内部包裹的生物分子。这篇综述文章介绍了目前靶向脑的药物纳米制剂的相关进展，其中包含一些细胞外囊泡的相关内容。
7. An Endothelial-to-Adipocyte Extracellular Vesicle Axis Governed by Metabolic State.
代谢状态控制内皮细胞 - 脂肪细胞之间的细胞外囊泡传递途径。
[Cell] IF=31.398 PMID：30293865
PS：细胞外囊泡在不同细胞之间传递可以是不同细胞间的物质进行交换共享。这篇文章介绍了代谢状态对细胞外囊泡在内皮细胞向脂肪细胞传递过程中的控制作用。详细的介绍请见本周推文Cell：内皮细胞与脂肪细胞间的细胞外囊泡交流参与机体代谢平衡调节
8. Tumor-derived exosomes induce N2 polarization of neutrophils to promote gastric cancer cell migration.
肿瘤来源的外泌体诱导嗜中性粒细胞的N2极化以促进胃癌细胞迁移。
[Mol Cancer] IF=7.776 PMID：30292233
PS：肿瘤来源的外泌体通过携带的内容物对肿瘤基质中的各种免疫细胞进行驯化是目前的研究热点方向。这篇文章介绍了肿瘤来源外泌体对嗜中性粒细胞极化的诱导作用。具体内容可以参考本周推文 江苏大学医学院：肿瘤来源的外泌体诱导中性粒细胞的N2极化以促进胃癌细胞迁移
9. Acidic microenvironment plays a key role in human melanoma progression through a sustained exosome mediated transfer of clinically relevant metastatic molecules.
酸性微环境通过持续的外泌体介导的临床相关转移分子的细胞间转移在人黑素瘤进展中起关键作用。
[J Exp Clin Cancer Res] IF=6.217 PMID：30290833
PS：文章介绍了黑色素瘤中酸性PH对外泌体释放的促进作用，并发现这一过程可以在不同细胞间传递肿瘤转移相关分子。
10. Clinical Significance of Extracellular Vesicles in Plasma from Glioblastoma Patients.
胶质母细胞瘤患者血浆细胞外囊泡的临床意义。
[Clin Cancer Res] IF=10.199 PMID：30287549
PS：这是一篇临床分析文章，作者对胶质母细胞瘤患者血浆中的细胞外囊泡进行了定量分析，发现胶质母细胞患者的血浆中有更高水平的细胞外囊泡含量，同时发现胶质母细胞瘤血浆外泌体具有独特的蛋白标志。感兴趣的可以读一读这篇文章。
11. Macrophages release plasma membrane-derived particles rich in accessible cholesterol.
巨噬细胞释放富含胆固醇的质膜衍生颗粒。
[Proc Natl Acad Sci U S A] IF=9.504 PMID：30127022
PS：目前对细胞来源的囊泡中包裹的RNA研究较多，其次是蛋白质，而与囊泡相关的脂质研究很少。这篇文章通过研究巨噬细胞来源的细胞外囊泡证明巨噬细胞可以释放富含胆固醇的细胞外囊泡并发挥一定的生理功能。
12. Exosomes: natural nanoparticles as bioshuttles for RNAi delivery.
外泌体：作为RNAi生物穿梭机的天然纳米粒子。
[J Control Release] IF=7.877 PMID：30290245
PS：一篇综述文章，介绍了外泌体作为RNAi治疗载体的研究进展。
13. Candida albicans biofilm-induced vesicles confer drug resistance through matrix biogenesis.
白色念珠菌生物膜来源的囊泡通过基质生物发生赋予病原菌抗药性。
[PLoS Biol] IF=9.163 PMID：30296253
PS：微生物的细胞膜来源的囊泡在微生物的生理活动中发挥着重要作用。这篇文章介绍了白色念珠菌细胞膜来源的囊泡通过传递囊泡的过程中与其他菌体共享细胞膜分子来赋予群体中没有抗药性的菌体抗药性。
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