北京大学深圳医院：放疗后的非小细胞肺癌细胞的外泌体降低了ALK抑制剂治疗的药物敏感性

从各种细胞类型释放的外泌体作为细胞间通讯的载体。在间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）的癌细胞释放的外泌体中检测到ALK的重排，然而，ALK在外泌体中的功能结果尚未被研究。在这项研究中，来自北京大学深圳医院乌达、农巧红课题组的研究人员阐明了外泌体ALK的释放会受到环境压力的影响，外泌体ALK可以在体外和体内调节受体细胞的存活并与细胞耐药相关。该研究结果发表于近期的Molecular Pharmaceutics杂志上。

间变性淋巴瘤激酶（ALK）癌基因中的重排，在2-7％的非小细胞肺癌（NSCLC）中存在，是肺癌的独特分子亚型。通过ALK基因重排的ALK组成型激活通过激活下游信号靶标（包括AKT、STAT3、ERK）导致肿瘤发生。在NSCLC患者中，在血小板、尿液和肿瘤细胞释放的外泌体中能够检测到重排的ALK。液体活检中的ALK不仅被认为是治疗期间肺癌发展的生物标志物，而且还可以指导治疗策略的选择。

外泌体是细胞外微囊泡的一个亚类，直接从质膜上分离，并在生理和病理条件下（包括肿瘤细胞）被不同细胞类型释放到细胞外环境中。外泌体和它们内部物质的组成反映了亲本细胞的性质，因此，外泌体可以作为细胞间通讯的载体来转移蛋白质、脂质和RNA。从这个意义上说，有报道称外泌体提供了一种手段，提供有关癌细胞或来自其他部位的外泌体货物传递的信息，并出现致癌性的基因重编程，为肿瘤进展、转移和化疗耐药创造特殊条件。外泌体的内容物在细胞应激下（如化疗、放疗辐射或氧化应激）的情况下显示出动态改变，并随后改变并影响外泌体与周围受体细胞间的通讯。

研究人员将含ALK的H3122细胞进行辐照（Exo-Apo组）或不进行处理（Exo-Ctrl组），提取它们的外泌体，转移到体外的受体H3122细胞或体内小鼠异种移植瘤中。采用Western blot、流式细胞术、MTT和异种移植瘤的方法分别评估ALK途径的活化、细胞凋亡、细胞活力和肿瘤生长情况。结果发现，Exo-Apo外泌体含有比Exo-Ctrl外泌体更高水平的磷酸化的ALK（p-ALK），并且其在受体H3122细胞中激活AKT、STAT3和ERK途径。与Exo-Ctrl处理细胞相比，Crizotinib、Ceritinib和TAE684等ALK特异性抑制剂对用Exo-Apo处理的H3122细胞表现出对药物的耐受，即药物对抑制细胞存活或促进细胞凋亡的作用减弱。此外，在H3122异种移植模型中，Exo-Apo处理比Exo-Ctrl处理后表现出更强的肿瘤生长能力，并且对Ceritinib的敏感性更低。综上所述，放疗辐射提高了从NSCLC细胞系（H3122）释放的外泌体中ALK的磷酸化。携带p-ALK的外泌体激活了ALK途径，促进细胞存活，并导致体外和体内受体细胞对ALK抑制剂的抗性。

因此，外泌体作为ALK蛋白质的载体可能是驱动肿瘤生长并且降低ALK抑制剂对ALK阳性NSCLC的治疗功效的关键因素。来自NSCLC的外泌体携带重编程的ALK，可能是肿瘤生长和耐药的始作俑者。

参考文献：Wu H, Zeng C, Ye Y, Liu J, Mu Z, Xie Y, Chen B, Nong Q, Wu D. Exosomes from Irradiated Nonsmall Cell Lung Cancer Cells Reduced Sensitivity of Recipient Cells to Anaplastic Lymphoma Kinase Inhibitors. Mol Pharm. 2018 Apr 3. doi:10.1021/acs.molpharmaceut.8b00059.

编辑：土豆

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