呼吸系统疾病的潜在治疗靶点——脂肪酸受体

对于相当一部分患有哮喘和慢性阻塞性肺病等呼吸系统疾病的患者，仍然需要替代治疗方案。最近发表在《科学转化医学》上的研究表明，游离脂肪酸受体4（FFA4）的激动剂可以减轻小鼠的哮喘样症状，这表明它有可能成为一种新的治疗靶点。

FFA4是一种G蛋白偶联受体（GPCR），在肠道和胰腺中表达，被一系列自由循环的长链脂肪酸激活。它参与调节葡萄糖稳态一直是药物研发的重点。然而，最近的研究报道FFA4在肺上皮细胞中大量表达，提示它可能也是呼吸系统疾病的治疗靶点。

为了证实FFA4在气道上皮中的活性，作者使用了两种特征明确的激动剂TUG 891和更为特异的TUG 1197。用这两种配体处理野生型小鼠肺切片，可激活FFA4下游Gq11/磷脂酶C/肌醇磷酸信号转导通路，并使细胞内钙含量快速升高。这导致了气道平滑肌（ASM）松弛，而之前的气道是由卡巴胆碱或5-羟色胺预收缩的，这一效果令人惊讶，因为ASM中的钙含量升高通常会导致收缩而不是松弛。这种效应确实是由FFA4介导的，因为FFA4敲除小鼠的肺切片对TUG 1197没有钙反应。

接下来，作者评估了FFA4激动剂在急性和慢性臭氧污染小鼠模型以及由香烟烟雾或室内尘螨引起的炎症性呼吸道疾病小鼠模型中恢复正常肺功能的能力。在这些模型中，FFA4的激活降低了气道阻力，使肺功能恢复到接近正常。

使用TUG 891和TUG 1197激活FFA4会导致ASM放松，即使已经存在炎症性肺病。研究者曾希望看到抗炎活性，事实上，这些化合物确实具有抗炎作用，可以减少浸润的中性粒细胞和巨噬细胞的数量。最后，TUG 891还放松了取自健康人并预先与乙酰胆碱结合的肺组织，这支持了FFA4调节剂在呼吸系统疾病临床试验中潜在研究进展的相关性。

研究者总结道，需要更好、更强效的配体。对于那些在葡萄糖稳态和糖尿病方面广泛研究FFA4，但未能将针对该受体的化合物引入临床试验的公司来说，他们可能会考虑到这一不同的指标，重新审视他们的研究方案，这将是一件很有意思的事情。

Nature 2020;19:672