芬兰全国性研究：口服抗生素可显著增加帕金森症风险
帕金森症（Parkinson's Disease）是一种中老年人常见的运动障碍性疾病，又称震颤麻痹，其病理特征为黑质致密区多巴胺能神经元变性缺失和路易小体形成，临床主要表现为静止性震颤、肌强直、运动迟缓等症状，还会出现认知衰退和消化异常，往往还伴随着抑郁和焦虑水平增加。帕金森症是目前第一大运动障碍和第二大神经退行性疾病，目前患病人数越来越多，发病年龄也在不断提前。
有些朋友可能已经开始恐慌，不过关注食与心的朋友不会惊慌失措。食与心在往期文章中介绍过肠道微生物和肠漏在帕金森症中的作用（心理疾病与胃肠道：（八）帕金森症与肠道微生物；肠漏，你必须知道的热知识（四））。本期让我们继续回顾和关注帕金森症的研究进展。
人们曾经以为：帕金森病发病原因复杂，是由遗传基因和环境因素的综合作用形成。但近年来的研究提示：肠道微生物异常是帕金森症发生的关键原因之一，帕金森症最早起源于肠道，从肠道逐渐延伸到大脑；
这一过程在不同个体中发展速度不同，有的人在数月内迅速恶化，有的人则可以缓缓延续20年左右。为什么会有如此巨大的差异呢，不断增加的研究勾画出了帕金森症发展的关键路标[1-7]：
1. 肠内分泌细胞合成错误折叠的α突触核蛋白（α-Syn）；
2. 在肠道形成的α突触核蛋白/α-Syn主要通过两条途径传入大脑：
I. 神经途径。α-Syn直接从肠神经元传递到迷走和交感神经，进而传入大脑，引起大脑黑质路易小体堆积和神经元破坏，这条途径传播速度极快；
II.内分泌-神经途径。α-Syn通过内分泌细胞与迷走神经形成的突触传入中枢，进而传入大脑。
3. α突触核蛋白/α-Syn这种异常蛋白的迅速传输依赖于三个条件：
I. 肠漏。肠道黏膜屏障有四层结构，从外到里依次为生物屏障（肠道菌群）、化学屏障（黏液层）、物理屏障（肠上皮细胞）和免疫屏障（各种免疫细胞），任何一道屏障的受损都会损害肠道屏障功能，越往内层，损伤越严重，这种情况就是肠漏；肠漏时，肠脑功能受损，对于异常物质的识别能力减退，更易误判使得α-Syn这种异常蛋白大量传输。
II.炎症。肠漏时肠道会出现慢性炎症，随着肠漏加剧，促炎症免疫信号和有害物质（比如细菌内毒素和细菌）通过血液进入全身，出现系统性炎症。
III. 脑漏。随着肠漏和炎症加剧，血脑屏障免疫细胞浸润，屏障功能减退，出现脑漏；促炎症因子、内毒素或者细菌有害代谢产物如氨进入大脑，引起大脑小胶质细胞和星型胶质细胞激活，产生神经炎症，大脑神经细胞生长减少，凋亡增加。
也就是说，α突触核蛋白在正常状态下很少合成，即便合成也很快会被分解；即便合成了α突触核蛋白，在肠道屏障完好的情况下也难以运出肠道；只有在肠漏脑漏的情况下，肠道内合成的α突触核蛋白才能大量快速进入大脑肆意破坏。因此，防止肠漏可能是预防帕金森症的有效措施，而改善肠漏是帕金森症治疗中最不能忽视的重点。
需要强调的是：这里的“肠”不单单指大肠小肠，还包括口腔、食管、胃、甚至鼻腔，除了我们通常认为大肠和小肠黏膜屏障受损会增加帕金森易感性，口腔和鼻腔黏膜屏障受损同样会大大增加帕金森症易感性；人体共有12对脑神经，其中有5对可从口鼻直接传入大脑，分别是嗅神经、三叉神经、面神经、舌咽神经和舌下神经，这些部位的黏膜屏障破损时，口鼻腔内的异常分子传入大脑会比从肠再经迷走和交感神经传入大脑快得多。
不少朋友想必已经开始思考：帕金森症始于肠道，既然肠道微生物异常和肠漏可促进帕金森症发展，那破坏肠道微生物的因素比如抗生素岂不是会增加帕金森症风险呢？回答是肯定的！芬兰科学家对这个问题进行了深入研究，本期食与心将为您介绍他们的这项全国性帕金森症病例-对照研究。
芬兰科学家Filip Scheperjans团队在芬兰对于帕金森症进行了全国性的研究调查，对于13976名帕金森症患者和与之匹配的40697名对照人群的抗生素使用情况进行了详细研究分析，结果发现：口服抗生素可明显增加未来1-15年的帕金森症风险[8]。
研究方法：
1998-2014年芬兰医疗卫生登记中心（Finnish Care Register for Health Care，HILMO）记录了37092名帕金森病人，研究者对于每一位帕金森病人，从HILMO数据库选择三位年龄相当、性别一致，居住在同一区域的三位非帕金森症个体作为对照，共选取了110696人作为对照组。
从芬兰国家处方登记中心获得帕金森病人和对照人群1993-2014年的抗生素购买使用情况。
经过4轮严格筛选，排除不符合条件的被试，比如参加过特殊的帕金森药物实验或者患有精神分裂症等等，最后筛选出13976帕金森病人作为病例组，40697名非帕金森患者作为对照组。
对于两组被试的身体状况和抗生素使用情况进行深入统计分析。
研究结果：
研究者对于帕金森症病人和对照组的数据都进行长期追踪（总体约14.4年），在帕金森症病人中，进行过幽门螺旋杆菌清除治疗、确诊过肠易激综合征（IBS）、或者发生过短暂性脑缺血/中风的情况比对照组更为常见，而罹患过慢性阻塞性肺病则比对照组少见。
根据数据追踪结果，两组被试中，大部分人都至少用过一次抗生素，在帕金森症病例组占84.9%，在对照组这一比例为83.6%。
3. 对于不同抗生素使用疗程和帕金森风险进行回归分析发现：
1) 大环内酯类抗生素和林可酰胺类抗生素与帕金森症风险具有最强相关性，且这种相关表现出剂量依赖效应，即抗生素使用疗程越大，帕金森风险越高；这种风险在10-15年前购买过5个以上疗程的人群中更为显著，但是统计矫正后差异不再显著。
2) 10-15年前购买过5个以上疗程抗厌氧菌抗生素（antianaerobics）和四环素类会明显增加帕金森症风险，且这种风险增加效果在矫正后依然显著。
3) 1-5年前购买过5个以上疗程磺胺类药物和甲氧苄氨嘧啶类药物的会明显增加帕金森症风险，这种风险增加效果在矫正后依然显著。
4) 1-10年前使用过抗真菌类药物也会显著增加帕金森症风险；特别是那些1-5年前使用过2个以上抗真菌药疗程的人，这种帕金森症风险增加效果在矫正后依然显著。
5) 进一步分析显示：广谱抗生素使用可增加帕金森症风险。
食与心点评：虽然临床上帕金森症一直被作为一种不治之症，药物只能延缓发展而无法治疗疾病，但最新的科学研究不断为我们带来惊喜和希望。
对于健康人群，日常生活中保护好肠道屏障，避免破坏菌群的因素（比如压力、不健康饮食、久坐不动、熬夜等等），增加保护菌群的因素（比如健康饮食和健康生活方式），则能更好预防帕金森症的发生。对于帕金森症患者及家属，治疗同时保护好肠道菌群，可能对于患者具有更好的改善和保护效果。
从最新的科学研究成果来看，帕金森症不是不治之症，更不是人老了一定会得的疾病，人类完全可以有意识地进行预防和治疗。
食与心所在的研究室曾在新疆和田地区做过长寿老人研究，那里的老人吃简单的食物（自己家打的囊、种的南瓜和土豆，自家养的羊等），过简单的生活（比如剥剥玉米），他们有着健康的肠道菌群和肠道屏障，不便秘，不吃药，不少人能健康活到在100岁左右（有很多甚至110多岁）。
对于在城市工作生活的人们来说，生命也似乎匆忙短暂，日常生活中破坏菌群的因素相对更多，比如繁重的工作压力、压力重重的生活节奏以及不健康的食品（像高油高糖食品和含有大量兽用抗生素残留的肉蛋类）。但只要下定决心，您仍然可以通过健康饮食和健康生活方式保护好肠道菌群和肠道屏障，常吃低加工的新鲜食品、少吃加工食品、规律运动和合理作息，更好的面对生活中的各种挑战，从容健康地享受自己的人生。
需要强调的是：食与心并不赞同“因为抗生素使用可能增加很多疾病风险就不使用抗生素”的观点，在急性感染时期抗生素无疑是救命药物，但期间或停药后通过合适的方法重建健康菌群（如吃益生菌和健康饮食），预防抗生素扰乱菌群后带来的其他风险则是更明智的做法。当然在日常生活中，不要滥用抗生素和消炎药物，不到万不得已的情况下最好不要用抗生素；
同时，日常生活中，我们还需要警惕食物中的‘隐形抗生素’——肉蛋中的兽用抗生素残留。由于目前禽畜水产养殖中会大量使用抗生素，很多人体内的抗生素并不是自己因为抗感染使用，而是吃了含有抗生素残留的肉蛋获得的，因此，对于可能含有抗生素的水产及肉蛋，少吃为好。
参考文献：
1 Houser M C, Tansey M G. TheGut-Brain Axis: Is Intestinal Inflammation a Silent Driver of Parkinson'sDisease Pathogenesis? NPJ Parkinsons Dis, 2017, 3: 3.
2 ChandraR, Hiniker A, Kuo Y M, et al. Alpha-Synuclein in Gut Endocrine Cells and ItsImplications for Parkinson's Disease. JCI insight, 2017, 2:
3 FriedlandR P, Chapman M R. The Role of Microbial Amyloid in Neurodegeneration. PLoSPathog, 2017, 13: e1006654.
4 PotgieterM, Bester J, Kell D B, et al. The Dormant Blood Microbiome in Chronic, InflammatoryDiseases. FEMS Microbiol Rev, 2015, 39: 567-91.
5 SweeneyM D, Sagare A P, Zlokovic B V. Blood-Brain Barrier Breakdown in AlzheimerDisease and Other Neurodegenerative Disorders. Nat Rev Neurol, 2018, 14:133-50.
6 FeliceV D, Quigley E M, Sullivan A M, et al. Microbiota-Gut-Brain Signalling inParkinson's Disease: Implications for Non-Motor Symptoms. Parkinsonism RelatDisord, 2016, 27: 1-8.
7 LiangS, Wu X, Jin F. Gut-Brain Psychology: Rethinking Psychology from theMicrobiota-Gut-Brain Axis. Front Integr Neurosci, 2018, 12: 33.
8 MertsalmiT H, Pekkonen E, Scheperjans F. Antibiotic Exposure and Risk of Parkinson'sDisease in Finland: A Nationwide Case-Control Study. Movement disorders :official journal of the Movement Disorder Society, 2019,