2019ASCO抗癌前沿资讯转录2
2019ASCO已结束，肉瘤治疗的新内容太少，有限的资讯，基本早前就知道，新增一些枝节，令人耳目一新的项目寥寥无几。
最期待的改良白介素，并不公开，老美的科技战？现在米国心态是：生怕好了中国人，生命科学方面的留学生和访问学者，签证收紧了。
上篇文章转录了七项内容成果，显然不重磅，但值得了解：
1、不可成药靶点 RAS的靶向药：安进的AMG510。
2、罗氏的抗癌靶向药 Eentrectinib，针对有NTRK、ROS1或ALK1基因融合突变的肿瘤患者，能穿越血脑屏障，对头颅有原发病灶或转移性中枢神经系统肿瘤，有显著疗效。
3、PD1的升级版 M7824，能够同时抑制TGF-β信号通路和PD-L1信号通路，以一线治疗非小肺癌为例，M7824与PD1的K药疗效进行比较，有效率和缩瘤率，显著提升。
4、PD1的增敏剂：LAG-3免疫刺激受体。
5、PD1的增敏剂：NKTR-214，小样本，在平滑肌肉瘤、软骨肉瘤、和未分化多形性肉瘤中，效果不错。
6、PARP抑制剂 Lynparza（利普卓），对有BRCA突变的患者，疗效明显，尤其胰腺癌中。
7、首款靶向AMHRII 的Murlentamab单抗，治妇科癌症。
如果不管与肉瘤相关不相关，只要能带来三年五年生存期的肿瘤新疗法，本届ASCO有哪些临床数据呢？
08. 奥希替尼
癌种：非小细胞肺癌NSCLC
摘要编号：e20560
试验代号：III期FLAURA试验（NCT02296125）
3年总生存率：57.3％
5年总生存率：31.1％
突破：EGFR抑制剂，第一代的吉非替尼或厄洛替尼，3年和5年生存率分别为41.1％和15.5％，EGFRm晚期NSCLC患者，使用奥希替尼的5年生存率是吉非替尼或厄洛替尼（31.1％ vs 15.5％）的2倍。
09.dabrafenib+trametinib
癌种：BRAFV600突变体不可切除或转移性黑素瘤患者
摘要编号：9507
试验代号：III期COMBI-d研究（NCT01584648）；
4年无进展生存率：21％
4年总生存率：37％
试验代号：COMBI-v研究（ NCT01597908）
5年无进展生存率：19％
5年总生存率：34％
突破：对于许多BRAFV600突变体不可切除或转移性黑素瘤患者，使用D+T进行一线治疗可获得持久的长期益处。
10. ofatumumab+苯丁酸氮芥
癌种：慢性淋巴细胞白血病（CLL）
摘要编号：e20560
试验代号：COMPLEMENT 1（NCT00748189）
5年总生存率：68.5％
5年总生存率（CHL组）：65.7％
突破：这项5年生存率随访分析支持初步分析的结果，与CHL组相比，OFA+CHL组的OS和PFS分别降低了12％（不显著）和39％的风险。在OFA + CHL组中没有观察到新的安全问题。
11. 利妥昔单抗
癌种：弥漫性大B细胞淋巴瘤患者
摘要编号：7507
5年无病生存率：79％
备注：利妥昔单抗维持治疗，在R-CHOP后首次CR的DLBCL患者中，没有额外的获益。
12.durvalumab
癌种：无法切除的III期NSCLC患者
摘要编号：8526
试验代号：III期PACIFIC研究
3年总生存率：66.3％ vs 43.5％。
突破：更新了PACIFIC的OS数据，包括3年生存率，强调了放化疗后durvalumab的长期临床益处，并进一步确立了PACIFIC方案作为该人群的护理标准。
13. 帕博利珠单抗
癌种：晚期NSCLC
摘要编号：LBA9015
试验代号：KEYNOTE-001(NCT01295827)
5年总生存率（TPS≥50％）：29.6%
突破：最早参加K药KN001试验的那批患者已经观察5年以上。晚期NSCLC致死率高，PD-1药物上市之前的5年生存率仅为5%。
ASCO2019年会公布的K药作为一线药物，令患者5年生存率达到23%、PD-1高表达患者（TPS≥50%）接近30%。如果患者一线使用化疗后，再使用K药5年生存率为15.5%、PD-1高表达患者（TPS≥50%）为25%。这是对晚期肺癌治疗的根本性改善。
正式报告没多少肉瘤资讯，咱来看看口头报告：
14 阿霉素化疗联合PD1单抗治肉瘤
奥拉单抗III试验大败，跌落神坛，晚期软组织肉瘤的一线治疗，又重回40年前的阿霉素和异环磷酰胺，免疫联合化疗，能否象非小肺癌中那样，冲击肉瘤的一线治疗地位呢？
阿霉素，又称多柔比星Dox，单药治疗晚期软组织肉瘤的缓解率在14%左右，中位PFS为4.6个月。、
理论上，如果与PD1单抗联用，阿霉素可能通过增加钙网蛋白释放和杀伤免疫抑制细胞，从而增敏PD1单抗，本试验中用K药。
这项I/II期研究，评估了Dox+Pem，治疗未接受过Dox的软组织肉瘤和选择性的骨肉瘤患者（除外软骨肉瘤、尤文肉瘤、胚胎性和腺泡状软组织肉瘤患者）。观察终点为安全性和缓解率。
用法为首剂Pem200mg，第二周期开始Dox+Pem。Dox+Pem联合使用最多6周期，之后Pem单药直至2年或疾病进展。
I期研究为3+3设计，Dox设45 mg/m2和75mg/m2两个剂量。
II期研究为Simon 2阶段设计。第一阶段入组20例患者，如果≥2例患者缓解，进入第二阶段，第二阶段入组15例患者。35例患者中≥10例患者缓解（29%），认为有效。同时回顾性分析了该中心使用阿霉素单药的患者作为对照组。
结果显示：
该方案安全性良好。没有观察到额外的心脏毒性。除了甲状腺功能减退外，其他都是Dox的毒性表现。
I期未观察到DLT，II期的剂量推荐为75mg/m2。该研究达到了扩展到第二阶段的标准。但是缓解率（22%）未达到目标缓解率（29%）。因此第二阶段提前终止了，II期共入组31例患者。总共入组患者为37例，缓解率为22%，疾病控制率为81%。中位PFS为8.1个月，明显优于对照中的4.1个月。
该项研究显示Dox+Pem治疗肉瘤的耐受性良好，虽然未达到缓解率终点，但观察到PFS显著延长。这和其他肿瘤如头颈部肿瘤中观察到的相符，可改善预后，但不能明显改善RR。这是肉瘤中进行的第一项免疫联合化疗的研究。
05 PD1的增敏剂：NKTR-214，小样本，在平滑肌肉瘤、软骨肉瘤、和未分化多形性肉瘤中，效果不错。（重复回顾一次）
NKTR-214是CD122偏向的IL-2通路拮抗物，可以激活自然杀伤和CD8+T细胞。I/II期研究显示nivolumab联合NKTR-214在多种肿瘤中的安全性和有效性。
PD1的O药联合NKTR-214，试治选择性的肉瘤患者。入组了接受过治疗的肉瘤患者，包括平滑肌肉瘤、多形性未分化肉瘤、去分化脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤、血管肉瘤、腺泡状软组织肉瘤、平滑肌肉瘤和小蓝圆细胞肉瘤等。
治疗方案为NKTR-214 0.006mg/Kg，nivolumab 360mg，每三周重复。首要研究终点为缓解率。每个亚型入组的患者为10例，如果10例中≥2例肿瘤缓解视为有效。
共入组了50例患者，中位随访时间为13个月。50%的患者为≥3线治疗。26%的患者出现3/4度治疗相关不良反应。
缓解患者在平滑肌肉瘤，多形性未分化肉瘤、去分化脂肪肉瘤，软骨肉瘤，骨肉瘤、血管肉瘤患者中分别为1/10、2/10、0/10、1/10、0/10和1/7。在PD-L1表达＞5%的患者4例患者中，3例患者出现疾病缓解。中位TTP为3.6个月。
分子标记物研究显示，PD-L1高表达、免疫浸润增加、低Ki67指数、高TMB患者的缓解率有增加的趋势。（这段其实废话，实战中，肉瘤病友早就知道）
该项研究在多线治疗过的肉瘤患者中安全性良好。在多形性未分化肉瘤中达到研究终点。
15 CMB305联合PD-L1单抗 治疗滑膜肉瘤和粘液样圆细胞脂肪肉瘤
滑膜肉瘤和粘液样圆细胞脂肪肉瘤患者中，部分呈NY-ESO-1阳性。把这部分患者挑选出来，参与试验。
CMB305是刺激产生抗NY-ESO-1免疫反应的免疫治疗药物。I期研究显示CMB305安全性良好，可刺激产生免疫反应，治疗软组织肉瘤的mOS为23.7个月，滑膜肉瘤的mOS为29.2个月。
CMB305联合PD-L1单抗的T药，atezolizumab，对比单用PD-L1的T药，atezolizumab，有疗效和安全性。
首要研究终点为OS和PFS。
共入组了88例患者，联合治疗组和单药组的平均年龄分别为48岁和47岁，滑膜肉瘤的比例分别为73%和67%，接受过≥2线治疗的患者比例分别为73%和53%，缓解率分别为4%和0%，疾病控制率分别为54%和40%。
两组PFS和OS无显著性差异。诱导抗NY-ESO-1的T细胞免疫反应可能和OS延长相关。治疗相关不良反应大部分为1/2度，没有治疗相关性死亡。
该项研究显示CMB305联合atezolizumab安全性良好。尽管两组PFS和OS无显著性差异，但联合治疗组的患者疾病更晚，接受过更多线治疗。
软组织肉瘤中，肿瘤免疫原性缺乏，即冷肿瘤，可能是造成免疫治疗不敏感的关键机制。通过合适的联合治疗，使冷肿瘤变成热肿瘤，并且选择合适的软组织肉瘤亚型和分子标记物，可能是未来软组织肉瘤免疫治疗的研究方向。
这段其实仍是废话，PD1单抗不起效，不只是冷肿瘤，还有其他几种原因。
2019ASCO肉瘤重磅实在太少，难怪病友们说，还不如民间三大成果：
一是有P53基因突变的肉瘤患者，试用杀虫剂氯硝柳胺联合PD1单抗；
二是有PTEN基因失活的肉瘤患者，西兰花榨汁猛喝，恢复PETN活性。
三是PD1单抗始终不起效的肉瘤患者，拿同种病理PD1起效奇佳患者的粪便移植，反复灌肠。
哈哈，玩笑玩笑。ASCO有大小年，今年无疑是个小年。