新增10个备案项目！间充质干细胞的临床前景被看好
本文首发自博雅干细胞
作者：上海大学 Dr.ZHU
专家审核：江苏大学附属医院 李晶 教授
2020年11月，中国医药生物技术协会公布了13个通过备案的干细胞临床研究项目（干细胞临床研究备案项目达100个），其中近80%使用的是间充质干细胞。由此可见，间充质干细胞的临床应用潜力正被越来越多的科学家认同。
随着间充质干细胞广泛被应用于临床研究中，人们对其的兴趣不断高涨。那么间充质干细胞到底是何方“神圣”，它来自哪里？临床发展如何？本文我们一起来看看。
间充质干细胞的50年历史
50多年前，科学家们对存在于骨髓中的祖细胞引起了兴趣。后来，科学家们确定了这些细胞在体外环境中的功能特征，揭示了它们具有支持和维持造血干细胞的能力，而且还具有自我更新和多能性，间充质干细胞也因此兴起。
现在人们可以从不同的组织中分离出间充质干细胞，包括脂肪组织、皮肤、胎盘、羊水、肝脏、胆管、肺和牙齿等等。间充质干细胞在体内的广泛分布让科学家们十分兴奋，研究也证实了间充质干细胞实际上可以存在于所有器官中[1]。
间充质干细胞最早被发现与骨髓中，然而，骨髓采集需要侵入性的采集过程，也可能伴随着疼痛和感染的风险。与其他组织来源的细胞相比，骨髓间充质干细胞需要更长的倍增时间。间充质干细胞的老化对骨髓细胞的有效性有重要影响，比如影响他们的数量、最大寿命和分化潜能。
脂肪间充质干细胞在20世纪60年代被发现和确定，它可以通过低侵入性的方法获得，如抽脂或脂肪切除。与骨髓来源间充质干细胞一样，脂肪间充质干细胞在培养中容易扩增，增殖能力更强。后来，科学家们有采用脂肪来源间充质干细胞代替骨髓来源间充质干细胞，以解决与治疗所需细胞数量相关的问题，但其脂肪分化而非骨骼组织发育的“固有”倾向[2]，造成了在临床使用上的一定局限性。
后来，科学研究发现，间充质干细胞也可以从围产组织中分离出来，包括胎盘、羊膜、脐带等。它们很容易获得，更是避免了侵入性手术或伦理问题，重要的是提供了在成人组织中没有的优势——它们的获取避免了与老化相关的潜在问题。此外，与骨髓间充质干细胞和脂肪间充质干细胞相比，它们的增殖能力、寿命和分化潜能均有所提高。近年来，科学家们从脐带中快速分离出间充质干细胞，被广泛用于异基因细胞的再生医学领域[3]。
间充质干细胞还可以从各种牙齿组织中分离出来，包括牙髓、根尖乳头、牙滤泡、脱落的乳牙、牙周韧带、牙龈等。牙髓干细胞作为一种可存活的再生医学细胞来源日益被人们所认识。由于牙科组织的内在特性，他们显示出一些局限性，这些组织不会像骨组织那样经历持续的重塑。因此，牙科组织源性间充质干细胞的分化潜能可能更受限制[4]。
随着科学的发展，人们认识了不同来源的间充质干细胞，尽管他们有相似之处，但不同的组织起源，仍然会导致它们的分化特性、以及释放分泌物的潜能也会有差异。
间充质干细胞的临床研究应用发展
间充质干细胞由于分化的可塑性和造血支持功能，在科学界成为研究热点。近年来，间充质干细胞的作用机制和临床转化成为了科学重点攻关的方向。这一方向的研究，拓宽了间充质干细胞治疗潜力的范围，同时“间充质干细胞的组织支持功能在疾病治疗中发挥更重要的作用”，这一假设也不断得到科学研究的佐证。现如今，越来越多的间充质干细胞的临床研究针对各种适应症进行 [5]。
图片来源：https://stemcellsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/sctm.19-0202
间充质干细胞的可用性和特性使它们被应用到了各种疾病模型及临床治疗研究中。这些研究探索了间充质干细胞治疗疾病的安全性和疗效性，为临床应用提供证据。现在，科学的发展已经能够扩增数十亿个间充质干细胞并纳入许多临床研究与应用中，不过明确的临床适应症和精确的作用机制仍需要更多的探索。
与“经典”药物相比，这些细胞具有代谢活性、受体以及对环境刺激作出反应，也就是人们说的“活的药物”，这种特性也会影响它的治疗作用[6]。
近年来，全球对间充质干细胞的研究热情持续保持高涨状态，根据美国临床试验注册中心clinicaltrials.gov的数据，目前全球范围内有上千项间充质干细胞治疗的临床研究项目登记注册，部分进入到了III期临床，展现出了进入市场的潜力。
图片来源：https://stemcellsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/sctm.19-0202
随着临床研究成果的输出，间充质干细胞不断展现出有效性、安全性和治疗可用性，也吸引了大型药企的投资。例如，近期全球制药巨头诺华就跟Mesoblast签订了独家全球许可及合作协议（间充质干细胞疗法被看好！诺华与Mesoblast签署许可协议），开发和商业化同种异体间充质干细胞疗法Ryoncil（remestemcel-L），用于治疗急性呼吸窘迫综合症（ARDS），包括与新型冠状病毒肺炎（COVID-19）相关的ARDS。
间充质干细胞的研究成果使其不断快速的进行临床转化，基于间充质干细胞的细胞治疗也成为了许多疾病的潜在治疗方案。未来还会有更多与间充质干细胞相关的临床前和临床研究进行，未来的临床转化仍然有许多挑战需要克服，例如需要充分考虑供体的相关特征，包括年龄、健康状态等可能影响可获得细胞的数量和质量，另外剖析间充质干细胞的复杂性及其与宿主组织的相互作用，也应该是未来的重要研究内容，同时还需要发展更稳健的药效学和药代动力学模型，以适用于不同的临床情况;最后，还要重点考虑细胞的制造工艺，以确保在临床研究中所使用的细胞与将来在临床治疗中所使用的细胞一致。
小结
近年来，间充质干细胞的科学价值与临床价值不断在研究中被证实，越来越多的人认识到它的重要性。间充质干细胞广泛存在于人体组织中，是一种宝贵的医学资源，将这种宝贵的资源存储起来以备将来之需，这种观念正在全球范围内普遍被接受。随着间充质干细胞的临床研究进一步开展，它将为人类医学的发展做出更大的贡献。
参考文献：
1. Caplan AI. Mesenchymal stem cells. J Orthop Res 1991; 9: 641– 650.
2. Lisini D, Nava S, Pogliani S et al. Adipose tissue‐derived mesenchymal stromal cells for clinical application: An efficient isolation approach. Curr Res Transl Med 2019;67:20–27.
3. Capelli C, Gotti E, Morigi M et al. Minimally manipulated whole human umbilical cord is a rich source of clinical‐grade human mesenchymal stromal cells expanded in human platelet lysate. Cytotherapy 2011;13:786–801.
4. Gronthos S, Mankani M, Brahim J et al. Postnatal human dental pulp stem cells (DPSCs) in vitro and in vivo. Proc Natl Acad Sci USA 2005;97:13625–13630.
5. Ilenia Mastrolia ，Elisabetta Manuela Foppiani，Alba Murgia，et.al. Challenges in Clinical Development of Mesenchymal Stromal/Stem Cells: Concise Review. First published: 16 July 2019 https://doi.org/10.1002/sctm.19-0044Citations: 27
6. Chen J, Du X, Chen Q et al. Effects of donors' age and passage number on the biological characteristics of menstrual blood‐derived stem cells. Int J Clin Exp Pathol 2015;8:14584–14595.
1、Mesenchymal stem cells - PubMed (nih.gov)
2、https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30104160/
3、https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21417678/
4、https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11087820/
5、https://stemcellsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/sctm.19-0044
6、https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26823782/
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