干细胞可以降低新冠肺炎的死亡率吗？学术期刊的大数据分析出来了
本文首发自博雅干细胞，作者Dr韦
专家审核：江苏大学附属医院 李晶 教授
自疫情爆发以来，间充质干细胞治疗新冠肺炎的潜在益处支持了全球相关临床试验的快速启动。根据外媒6月8日报道，在美国马里兰州正在进行一项干细胞治疗重症新冠肺炎的临床试验[1]，共有300例因感染新冠病毒而住院的中重度急性呼吸窘迫综合症患者参与。
这项临床试验由Mesoblast公司支持。值得注意的是，Mesoblast的同种异体间充质干细胞疗法Ryoncil（remestemcel-L）目前正在通过“扩大可及”“同情用药”项目和随机对照临床试验，用于治疗新型冠状病毒肺炎相关的急性呼吸窘迫综合症。根据该机构发布的首批治疗数据[2]，12例伴有中度/重度呼吸窘迫综合征并且依赖呼吸机的新冠肺炎患者接受这种疗法后，存活率达到了83%。
那么，干细胞，尤其是间充质干细胞治疗新冠肺炎临床益处或者潜在价值到底表现在哪里？近日，发表在《干细胞转化医学》（Stem Cells Translational Medicine ）杂志上的系统性文献综述和随机效应的荟萃分析（Meta分析）给了我们答案。
系统分析多国上百例患者的治疗结果
与SARS和MERS的先前发现相似，严重情况下新冠病毒感染肺炎会导致致命的急性呼吸窘迫综合症，这与单核细胞和巨噬细胞浸润、弥漫性肺泡损伤和细胞纤维粘液样渗出有关，死亡率高达52.4%，呼吸窘迫在7 至10天达到高峰，表现为免疫失调，包括细胞因子释放综合征（IL-6、 IL-8、 IL-1、 IL2R、 IL-10以及 TNF-α细胞因子水平升高），淋巴细胞减少等。此外，细胞因子反应可能会抑制针对新冠病毒感染的适应性免疫。
针对这种情况，尽管实施了抗炎治疗，但面临着继发感染风险的难题。间充质干细胞由于具有良好的免疫调节作用，成为了一些炎症性疾病和免疫性疾病的治疗候选药物，尤其是在移植物抗宿主病的治疗中，间充质干细胞表现出了显著改善完全应答率和总体存活率的作用。此外间充质干细胞还具有强大的抗纤维化作用，可以减轻肺纤维化。
当前面临的紧迫问题是，是否应该开展大规模临床试验或者在“同情使用”的条件下使用间充质干细胞来治疗新冠肺炎诱发的急性呼吸窘迫综合症？
为了解决这个问题，新发表的这篇荟萃分析系统地回顾了现有的关于间充质干细胞治疗急性呼吸窘迫综合症患者的安全性、有效性和细胞因子反应相关的文献。
研究人员共检索了源自1990年至2020年3月底发表的2691项研究，最终符合要求的有9项，共囊括200例患者，其中117名接受静脉或气管内间充质干细胞注射治疗，剩下的为对照组，随访周期为14天至5年。间充质干细胞的来源包括围产组织、骨髓、经血以及脂肪组织等。这些研究来自多个国家，包括中国、美国、瑞典以及韩国等，并重点分析了安全性、疗效以及相关免疫反应和肺部反应。
图片来自Stem Cells Translational Medicine
间充质干细胞治疗的益处何在？
首先来看看安全性的问题。安全性是所有新疗法中最重要的问题，目前正在研究的几种针对新冠肺炎的新疗法主要针对病毒、增强宿主免疫力和减少器官损伤。大量的临床研究表明，间充质干细胞治疗对于包括中枢神经、心脏、肾脏、胃肠道以及呼吸道等多系统多种疾病具有安全性，并且具有减轻炎症和减轻生理损伤的潜力。令人高兴的是，在这篇Meta分析论文显示，间充质干细胞治疗新冠肺炎诱发的急性呼吸窘迫综合症具有相似的结果。
研究人员对接受间充质干细胞治疗的患者进行了仔细的评估。在200例急性呼吸窘迫综合症患者中，静脉或气管内注射间充质干细胞或安慰剂治疗共有66例死亡，其中30例为治疗组，36例为安慰剂组。但是，治疗组中30例死亡未发现与间充质干细胞治疗相关，也没有其他严重不良反应事件与间充质干细胞治疗相关。尽管出现短暂的不良反应但是均在短时间内自行消退。这种安全性与其他涉及间充质干细胞治疗的人类临床试验的经验一致。
再来看看间充质干细胞治疗急性呼吸窘迫综合症有哪些潜在益处。
第一考察的是死亡率。其中纳入分析的五项对照性研究中有4项报道了死亡率降低。另外1项有差异主要是因为间充质干细胞治疗组的疾病基线更为严重，这可能掩盖了间充质干细胞治疗的有效性。研究结果显示，对照组的死亡率比间充质干细胞治疗组的死亡率高33%，这表明了间充质干细胞可能有效降低这些患者的死亡率。
第二考察的是患者肺功能以及免疫反应等指标。纳入分析的7项研究评估了肺功能，其中6项报告显示3至5天之内患者的肺功能有所改善，包括肺的顺应性和潮气量显著改善。同时5项研究报告了影像学结果，治疗几天后患者胸片和胸部CT的不透明度有所改善。这些结果进一步支持了间充质干细胞治疗新冠肺炎诱导的急性呼吸窘迫综合症的决策。
研究还发现，间充质干细胞治疗对重要的免疫和炎症过程产生影响，而这些过程会导致新冠病毒感染患者的器官损伤。细胞因子释放综合征是急性呼吸窘迫综合症的主要病理过程，纳入分析的7项研究发现，间充质干细胞治疗后细胞因子释放综合征减少。
此外，间充质干细胞还被认为能够生产一种可以中和游离病毒颗粒的抗生素蛋白（如LL37），这种蛋白可以和病毒与肺细胞结合位点相结合。
还有一点也值得关注。最近陆续有研究报道，新冠肺炎不仅影响肺，还影响心脏和肾脏，例如诱发心肌病和肾脏损伤。而在这项系统性分析的论文中，有2项纳入的研究表明间充质干细胞改善了多器官衰竭，或者增加了患者无器官衰竭的天数。这为间充质干细胞的临床应用研究提供了更加充足的依据。
结语
Meta分析结果向人们展示了三点：首先，大量的急性呼吸窘迫综合症患者参与了间充质干细胞治疗的临床研究，并且未出现不良严重反应，这一发现与美国以及全球范围内间充质干细胞治疗其他疾病所取得的安全性相似，这提供了低风险的证据；其次，分析发现间充质干细胞具有降低急性呼吸窘迫综合症患者死亡率和改善肺功能的益处；第三，间充质干细胞治疗可减轻导致急性呼吸窘迫综合症的生理和免疫反应，这种潜在的作用机制在其他炎症性疾病的治疗中也得到了证实。
也正是因为如此，间充质干细胞成为了此次抗疫重要的力量。
参考资料：
[1] Stem Cell Therapy Designed To Treat Severely Ill Coronavirus Patients Being Tested In Maryland
https://baltimore.cbslocal.com/2020/06/08/coronavirus-stem-cell-therapy-testing/
[2] 83% Survival in COVID-19 Patients with Moderate/Severe Acute Respiratory Distress Syndrome Treated in New York with Mesoblast’s Cell Therapy Remestemcel-L
[3] Cell‐based therapy to reduce mortality from COVID ‐19: Systematic review and meta‐analysis of human studies on acute respiratory distress syndrome
https://stemcellsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/sctm.20-0146
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