学术荟萃丨周建中：血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNI）在慢性心衰治疗中的研究进展及应用思考与探...
心力衰竭(heart faillure，HF)指由于心脏结构和（或）功能异常，引起静息或负荷时心输出量减少和（或）心腔内压力增高，从而导致的一种临床综合征，是各种心血管疾病的严重和终末阶段，致残致死性高，严重威胁人类的健康。
我国心血管病危险因素流行趋势明显，导致了心血管病的发病人数增加。其中慢性心力衰竭患者5年死亡率与恶性肿瘤相似。甚至有慢性心衰相当于罹患慢性肿瘤一说，故寻求新的治疗手段已成必需。
其主要发生发展包括三大神经内分泌相关的病理生理机制：1）交感神经系统（SNS）过度兴奋，即儿茶酚胺的分泌，对应的有β受体阻滞剂的研发抑制其作用；2）肾素－血管紧张素－醛固酮系统（RASS）过度兴奋，对应有RASS抑制剂即血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂（ACEI）及血管紧张素II受体（AT1受体）拮抗剂（ARB）的研发抑制其作用；3）利钠肽系统（NPS）的代偿性兴奋，对应的有脑啡肽酶抑制剂（NEPI）的研发促进其水平维持而维持其作用。
目前慢性心衰的治疗主要包括1）一般治疗，包括去除诱因、监测体重及调整生活方式如限钠限水及运动康复等；2）药物治疗，包括改善预后药物，如ACEI/ARB、醛固酮拮抗剂、伊伐布雷定等，改善症状药物，如利尿剂、正性肌力药物（地高辛等），而临床工作中常常提到的“金三角”——ACEI+β受体阻断剂+醛固酮受体拮抗剂，也是心力衰竭治疗的药物基石；3）装置辅助治疗，包括心脏再同步化治疗（CRT）、其他机械性植入装置（如ICD）。
血管紧张素受体－脑啡肽酶抑制剂（ARNI）类药物——LCZ696即沙库巴曲缬沙坦片（诺欣妥®），是近年来心力衰竭药物治疗中的一个突破性进展，并有望成为治疗慢性心力衰竭的基石药物。这里需要指出，在心衰的神经内分泌相关的病理生理机制中，对于利钠肽系统中的利钠肽（NPs），是20世纪80年代发现的一类多肽，其作用主要表现为扩张血管、降压、降低交感神经活性、利钠、利尿、降低醛固酮和肾素水平，抑制成纤维细胞增殖和心肌细胞增生肥大等多种有益作用。20世纪90年代研究者发现，脑啡肽酶（NEP）是降解NPs的主要酶，该酶其广泛分布于各种组织中，包括肾、肺、脑、心脏和血管，肾脏是最主要来源，其涉及一系列血管活性肽分解代谢，底物包括NPs，是心血管和肾脏生物学作用重要的调节介质。从理论上而言若抑制该酶水平以提高NPs浓度应有良好的心衰治疗作用，因此脑啡肽酶抑制剂（NEPI）应运而生。然而，NEP的水解过程并不特异，还涉及到其他肽类，包括血管经张素I（AngI）、血管紧张素II（AngII）、内皮缩血管肽1、激肽类、肾上腺髓质素（ADM）、鸦片样肽、脑啡肽、胃泌素和β淀粉样蛋白。若单独应用NEPI会升高AngI、缓激肽、ADM、内皮缩血管肽1等活性肽浓度，如此使用NEPI导致的舒血管肽类如利钠肽浓度的升高与其他缩血管等肽类的升高的作用互相抵消，还会引起治疗相关副作用。此外，抑制NEP可能带来一些治疗风险，如升高脑及眼中Aβ水平会导致阿尔兹海默症或老年性黄斑退化症。因此研究者开始尝试联合应用NEPI与RASS抑制剂（ACEI/ARB）已达到良好疗效。经历不懈努力，最后LCZ696应运而生。该药为脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲和血管紧张素受体拮抗剂缬沙坦两种成分以1:1摩尔比例结合而成的盐复合物。该药通过LBQ657（前药沙库巴曲的活性代谢产物）抑制脑啡肽酶（中性肽链内切酶：NEP），同时通过缬沙坦阻断血管紧张素II（Ang II）的I型受体（AT1）。通过LBQ657增加脑啡肽酶所降解的肽类水平，这里包括有益于心衰控制的利钠肽水平增加，同时也带来诸如AngII、缓激肽等其他使心衰恶化的肽类水平，此时便可通过成分中的缬沙坦抑制Ang II作用，从而在心力衰竭患者中可产生心血管和肾脏作用。需要说明的是，缬沙坦同时可通过选择性阻断AT1受体抑制Ang II作用，还可抑制Ang II依赖性醛固酮释放。
目前，这种药物已在美国、欧盟通过审批，并获得了欧美指南一致推荐，中国也于2017－07－26获批上市。至今我国该药使用刚超过1年，国内外各大指南已径均对该药的使用作出了较为积极的推荐。目前ESC 指南建议在采用“金三角”药物治疗后仍有症状的HFrEF 患者，推荐使用ARNI 替代ACEI。而ACC/AHA/HFSA 心力衰竭管理指南指出对于纽约心功能（NYHA）分级，心功能Ⅱ或Ⅲ级，能够耐受ACEI 或ARB 的慢性有症状的HFrEF 患者，推荐以ARNI 替代ACEI或ARB。2018年我国最新的心力衰竭诊断和治疗指南中首次对该药的使用作出推荐，推荐方式同ACC/AHA/HFSA 心力衰竭管理指南。目前有越来越多基于原始研究而得到的统计资料表明该药的其他心脏保护作用，包括抗室性心律失常作用，并指出其机制考虑为减少心肌纤维化和室壁扩张，而非直接电生理即（离子通道）机制。
考虑到目前大多数沙库巴曲缬沙坦相关研究来源于国外Ⅲ期临床药物试验，如大型前瞻性全球多中心临床研究PARADIGM－HF（针对射血分数降低的心衰），亚洲人群范围内，日本于17年发表过一篇对于本国人群的相应前瞻性临床研究。同时对于射血分数保留的心衰患者，基于一个小型的小样本 PARAMOUNT 研究的阳性研究结果（小样本的针对射血分数保留的心衰），目前已经启动了PARAGON 试验(NCT01920711)。此外，对于该药在真实世界的研究，德国、加拿大等亦有相应的研究。而纵观国内，目前尚无对该药物应用于我国人群的前瞻性或是回顾性药物疗效评价。
在该药的临床应用中，是否所有慢性心力衰竭患者，只要无禁忌证，就可以使用沙库巴曲缬沙坦取代传统的ACEI/ARB，或直接起始就使用沙库巴曲缬沙坦，尚待进一步研究。针对不同病因导致的慢性心力衰竭而言（如缺血性与非缺血性心力衰竭），加之患者有不同的合并症（如糖尿病，肾功能不全等），面对病因、病程不同该药的疗效差别也需要进一步探究。关于该药其他也仍有诸多问题需要注意及思考：如就ARNI 对于HFpEF 的作用。其次，发生心力衰竭时会导致肾脏功能的进行性恶化，临床上通常会使用RAAS 阻滞剂来保护肾脏，沙库巴曲缬沙坦保护肾脏功能是否会优于RAAS 阻滞剂，有待相关研究进一步证实。临床工作中也会有诸如下列困扰：因不能耐受目标剂量200mg bid的患者在自身可耐受的剂量下的药物疗效是否会打折扣。又或者使用过程中突然停药是否会有停药反弹即原有症状加重。
就笔者目前在真实世界的临床应用，包括1）药物的滴定。鉴于该药对血压的影响较大，尤其扩张性心肌病导致的心衰患者，就诊时本身血压偏低，需要从小剂量起始逐渐滴定至目标剂量，如从12.5mg bid小剂量起始逐渐达到患者自身可耐受的最佳剂量。2）药物的停用及减量。这里包括两个方面，1）已经在心衰标准化治疗中的患者，从ACEI到ARNI的序贯治疗，需停用ACEI类药物36小时，这是因为：ACE又称激肽酶II，其对底物选择性不高，不但降解AngI为AngII，也能降解缓激肽等，ACEI在抑制AngI转化的同时，也会导致缓激肽降解的减少，从而诱发刺激性干咳，这与ARNI中的NEPI导致缓激肽浓度升高叠加，会加重干咳的发生发张，而ARB到ARNI的序贯替换中，因ARB本身对缓激肽水平无影响，故无需间隔时间。2）慢性心衰急性加重的患者，在血压、肾功能（I－III期）等可以耐受该药时可以考虑继续使用该药，而在血压不能耐且肾功能自身恶化或者因肝肾综合征等诱发肾功能恶化的患者中，是否减量或者停用该药，目前尚无明确的说法。3）疗效的随访评价。与心衰其他治疗随访指标无明显差别。需要指出的是，在心衰评价指标中因ARNI抑制NPE，导致NPs升高，包括B型脑钠肽（BNP）在内的升高，目前的检测方法下其浓度测定也会受影响，从而对检测的BNP结果的判读产生干扰。而研究表明，BNP的裂解途径即为preproBNP→proBNP→无生物活性的B型脑钠肽前体(NT-proBNP)+有生物活性的BNP，而BNP进一步被相关的受体及一些酶，如NEP等转化降解，可以看出，NT-proBNP不在该酶作用范围，尚不受影响，故可以做其随访指标。
作者：刘瑞闪 周建中