识别和测量分解代谢状态的新方法
翻译：翁倩萍 编辑：王剑荣
【摘要】
目的：评估当前分解代谢可能的生物标志物，以描述长期危重症状态患者的特征。
近期研究发现：危重症期间尿素肌酐比(UCR)升高与肌肉质量呈负相关，持续危重症状态患者的UCR增加更显著。同样，肌少症指数(肌酐与胱抑素c的比值)与重症监护室患者的肌肉质量密切相关。生长/分化因子-15 (GDF-15)的升高与肌肉丢失并不一致。尽管GDF-15不能很好评估喂养耐受性，但它与ICU患者预后不良有关。
总结：UCR是一种可用于临床的分解代谢生物标志物。同样，肌少症指数可以用来评估肌肉质量，并根据现成的生化指标间接测量分解代谢。新的生物标志物，如GDF-15的应用还不太明确。
【引言】
越来越多证据表明长时间的危重症者会有显著的代谢调节失衡状态。然而，目前没有公认的可用来分辨这类患者群体的临床标记物。
在经历初始急危重阶段后，若患者未得到迅速恢复并逐步发展为长期的危重症状态，则会面临获得性肌无力高风险，并造成不良功能预后，增加长期死亡率。这些患者常表现为体重的大幅减轻，肌肉合成和分解的平衡状态转变为以分解代谢占主导的状态。导致骨骼肌丢失的原因尚不明确，目前普遍认为与行动不便，炎症和能量需求增加有关。然而，有证据显示早期入住ICU患者就表现出肌肉萎缩和坏死，因此，分解代谢不仅限于长期住院的患者。
长期危重症状态患者会并发一系列综合征：持续性危重症，持续性炎症、免疫抑制和分解代谢综合征(PICS)，慢性危重症和ICU获得性肌无力(ICU-AW)。虽然每一个概念都有不同的定义和侧重点，但分解代谢是这三个概念的中心组成部分(图1)。具体来说，PICS是一种病理生理概念，被作为长期危重症临床特征的基础。而持续危重症是一个流行病学定义，它基于一个时间点，即当前疾病的严重程度不再能够很好地预测疾病转归。最后，慢性危重症是一种类似于持续性危重症的临床描述，但定义不太明确，一般指的是长期住ICU(>14天)伴有器官功能障碍者。
分解代谢状态异常涉及多种机制，包括：(1)细胞信号通路，如mTOR和泛素蛋白酶体降解;(2)涉及IGF-1和胰岛素的内分泌轴;(3)线粒体功能障碍和炎症介质的局部炎症反应，如细胞因子。因为这些机制以非线性的方式相互作用，明确哪些占主导地位，哪些为中间介导环节，是有意义的。
更早地认识到这些过程将有助于我们理解器官支持和直接潜在干预的持续需求。生物标志物的标准化方法将推动这一领域的讨论，使我们能够比较当前干预措施试验研究的结果。
(一)尿素-肌酐比值
尿素-肌酐比值(UCR)是一项较老的分解代谢指标，最近又重新受到关注。UCR升高与持续危重症，以及危重症相关的分解代谢有关，因为它反映了氮的释放和肌肉质量的减少。比值的分子可能反映了，因肌肉分解引起的氨基酸分解代谢，使得尿素循环的活性增加。含氮碱基氧化升高血清氨水平。氨以谷氨酰胺的形式被输送到肝脏，进入尿素循环，合成尿素后通过肾脏排出。
高UCR相关发病率的增加也可以反映高氨血症的病理影响。已知血清氨水平升高会降低肌肉功能和肌肉结构质量，增加肌肉自噬。氨对线粒体功能有不利影响，导致三羧酸循环中间物质的消耗，降低ATP的可用性。
高UCR还可能意味着其分母血清肌酐水平的下降。血清肌酐是骨骼肌磷酸肌酸的分解产物，肌酐降低与较低的肌肉质量有关，UCR升高可能反映了危重症相关的肌肉丢失。然而，肾功能受损会同时增加尿素和肌酐水平，由于UCR是一个比值，二者对UCR值影响在某些情况下可能会被抵消，这取决于肾脏受损的类型。
Haines等近期的一篇研究报道为UCR作为持续危重症的衡量标准提供了证据。在1173名存活至少10天的创伤患者队列中，表现为持续危重状态的患者的UCR趋势不同于其他患者。最初两组患者的UCR均有所上升，但在第10天后继续住在ICU的患者，其UCR的上升幅度更大、更持久。来自美国马萨诸塞州波士顿的另一组创伤-ICU队列分析也重现了这种UCR的变化。
Iwashyna等明确用住院时间(≥10天或<10天)作为患者预后恶化的转折点，而不再是根据住院疾病严重程度预测转归。随着持续危重症的定义特征变得明确，我们预计这一类患者群体将会表现出分解代谢异常的迹象，或其他PICS特征。
为了将这些生化检测结果与肌肉萎缩相关联，有研究回顾性分析了107例患者的CT扫描结果，用来标准化测量肌肉质量、L4腰肌和L3肌肉横截面积(CSA)。在53名患有持续危重症的患者中，肌肉量的下降速度加快，但UCR值与肌肉丢失率则呈现负相关。由于这一部分数据收集规模较小以及这种分析的事后性，结果分析存在局限，但它确实表明在这方面值得进一步探讨。
最近一项对248例患者的研究检测了尿素和肌酐的时间进程和趋势。结果显示，无论男性还是女性，无论存活者还是非存活者，尿肌酐的排泄均稳定下降至少1%。他们还证明，在入院的初始30天内，UCR有所升高。此外，在ICU收治的脓毒症患者中，升高的UCR与持续危重症有关。通过eICU协同研究数据库的回顾性分析，Zhang等证实，从第4天开始，PCI患者的UCR增加明显高于未行PCI患者。考虑到本研究包括了大量脓毒症患者(n = 17 945)，尽管该病例数据库也有局限性，但这可能是我们目前拥有的关于持续危重症的生化指标的最有力证据。
以上符合我们对持续危重症患者理论上理解，即分解代谢状态失调，肌肉分解率增加，导致氨基酸代谢产物尿素增加。Puthucheary等之前的研究表明，ICU住院超过7天者出现骨骼肌萎缩，表现为超声下股骨直肌横截面面积(CSA)减少，以及根据组织学和蛋白质-DNA比值提示的纤维横截面面积(CSA)减少。事实上，肌肉的整体分解代谢是继发于肌肉蛋白质合成受到抑制，即使营养干预，仍会增加消耗，这表明导致肌肉萎缩的不是底物传递，而是之前的分解代谢失调引起。股直肌CSA变化与ICU住院时间有关，提示进入持续危重症的患者可能有更明显的分解代谢状态。
通过调查长期ICU住院患者高钠血症的原因，间接分析了PICS患者尿素生成增加原因。在一项115例患者的研究中，Rugg等发现PICS中出现的高钠血症与尿素生成(由尿素氮肾排泄和血清尿素氮计算所得)和UCR增加有关。高钠血症的升高与尿量增加、尿钠减少以及尿中尿素含量升高有关，尿素诱导的渗透性利尿被认为是PICS患者高钠血症的可能机制。
(二)肌少症指数与胱抑素c
骨骼肌消耗与ICU不良预后及死亡率增加有关。由于受到危重症的有害影响，ICU获得性肌无力可被认为是一种继发性肌少症。
肌少症指数是肌酐与胱抑素C的比值，定义为(血清肌酐/血清胱抑素C)×100，指数与肌肉质量密切相关。胱抑素C是一种低分子量蛋白，由所有有核细胞以恒定的速率产生，并被自由滤过，然后在近端小管中再吸收和分解。因此，与肌酐相比，它受肌肉量影响更小，因此具有比UCR更清楚的与肾功能相联系的参考价值。
在一项大型回顾性研究中，胱抑素C与ICU出院后1年的死亡率几乎呈线性相关性，并且在随访中表现出与肾功能更好的相关性。相反，低肌酐与死亡率增加相关，可能反映了低肌肉质量和死亡率增加的关联。因此，肌肉质量对肌酐的影响可以通过与胱抑素C比较来估计。这为危重患者提供了一种易于获取且可重复的肌肉量评估。在一项回顾性单中心研究中，81例ICU患者的肌少症指数与CT扫描上的肌肉表面积独立相关。
尽管胱抑素C经常被描述为评估肾脏清除率的理想分子(以恒定的速率分泌)，但其表达可能部分受到其他病理过程的调控。它是一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂，能抑制组织蛋白酶，后者参与蛋白质分解代谢。这提示可能一定程度炎症状态会增加肌肉代谢，并进一步降低肌少症指数。肌少症指数低可能综合表明肌肉量减低和分解代谢增加。
(三)生长/分化因子-15
关于生长/分化因子-15 (GDF-15)在疾病状态肌肉萎缩中的作用以及作为一种潜在的生物标志物的证据基础不多，但正逐渐增加。GDF-15也被称为巨噬细胞抑制细胞因子-1 (MIC-1)、 NAG1、PLAG和PDF，是转化生长因子β (TGF-β)超家族中的一种。高水平GDF-15与一系列疾病状态和死亡率增加有关，它是一种应激诱导的细胞因子。尽管有证据表明它与营养和线粒体应激有关，但GDF-15在营养和分解代谢状态中的作用尚不清楚。
在啮齿类动物模型中，GDF-15在高营养负担下(如高脂喂养或氨基酸不平衡饮食)会增加。对小鼠模型的进一步研究表明，GDF-15是一种肌细胞因子，是肌肉线粒体应激状态下发出的局部信号，可能在肌肉线粒体功能障碍期间帮助调节能量稳态和脂质分解代谢。GDF-15被激活和起作用的机制尚不完全清楚，然而，在ICU中，其水平似乎确实与不良预后和肌肉萎缩有关。
在一项95例急性呼吸衰竭患者的研究中，ICU获得性肌无力(ICU-AW)患者在第7天时血浆GDF-15浓度较高。这也与超声显示的股直肌CSA 显著减少和90天生存率降低相关联。
一项在心肺重症监护室进行的调查研究共分析了42例患者，分别在术前和术后第7天连续测量股直肌CSA、GDF-15、IGF-1和肌生长抑制素。对于有肌肉萎缩和没有肌肉萎缩的患者，第7天的GDF-15水平没有显著差异，然而，肌肉萎缩患者的GDF-15会持续升高，IGF-1会持续下降。因为这项研究规模局限，难以很好解释其所得综合结果，但该研究者仍对GDF-15作为分解代谢生物标志物的作用提出了质疑。
事实上，GDF-15已经被认为是喂养耐受性评估的生物标志物，但未获认可。在对EPaNIC试验的二次分析中，低GDF-15对喂养后有较好胃肠耐受性的预判能力弱，但GDF-15与早期或晚期肠外营养的利害影响无关。该分析包括153例早期和153例晚期实施肠外营养患者，但研究仅在ICU住院后的前4天测量GDF-15进行评估，先前试验设计存在局限。
迄今为止的证据并没有明确GDF-15作为分解代谢状态的潜在生物标志物的确切作用。我们应该继续研究它与mTOR和IGF-1的关系，以及它的预后相关性。
(四)临床运用
这些理论上的分解代谢特征运用到临床实践仍然是种挑战，因为似乎很少被广泛采用。利用长期分解代谢状态个性化标记来识别持续危重症患者将优于目前使用住院时长评判的方法。与严重症相关的肌肉丢失开始时间早，而且越长时间不加以控制和识别，就可能变得越严重，患者的恢复时间也就越长。识别高危患者的能力将有助于有针对性的干预，重点是早期动员、身体康复和早期个性化营养方案制定。
确定可靠的分解代谢特征也有助于评估未来的干预措施。生化指标，如UCR或肌少症指数，可能比以往使用的方法(如单个肌肉的CSA变化或患者活动度评估)更能提供一个可替代的和更敏感的试验点。它们还可以用来验证治疗方案的有害影响。
然而，这些指标也有局限性。如肾脏损害这类危重患者常见因素，对UCR和肌少症指数均有显著影响，使结果的解释更为复杂。研究中的干预措施也可能直接影响这些指标。比如在EPaNIC试验中我们就难以判断，是否是肠外营养导致RRT需求增加，还是尿素和肌酐实际上只是早期喂养的代谢结果。在这种情况下，使用趋势变化而不依靠指标绝对值可能是更有价值和更重要的方法。
目前UCR已在大量创伤和脓毒症患者中展开讨论，而GDF-15仅在心胸外科和呼吸衰竭患者进行了分析，肌少症指数则针对未分型的ICU患者展开研究。因此，这些生物标志物应该在更大范围的危重症患者中进行评估，以排除混杂因素，如发病前状态的差异。
(五)总结
在上述的生物标志物中，UCR目前应用起来简便，并有最大的证据支持其作为持续危重症的生物标志物的价值。尿素升高也可导致高钠血症，因为分解代谢状态下的渗透性利尿作用。肌少症指数与肌肉质量有关，是分解代谢的一个有效的二级指标。
随着激素控制分解代谢状态的研究不断增加，GDF-15作为血清生物标志物的作用显现出来，但其关联的广泛性表明，在应用该指标之前，我们还应该更好地了解它的作用和相互作用。