更好的免疫治疗来临：横扫癌症的TIL疗法，抗癌药物的“未来之星”

​2018年，被认为是中国癌症治疗史上非常重要的一年，两个进口PD-1药物O药和K药获批上市，国产PD-1也开始加入角逐，免疫治疗从此进入了发展的“快车道”。

PD-1/PD-L1免疫药自诞生开始就被贴上了高效、低毒、持久、广谱的闪耀勋章！后续开发的很多同类免疫药物，几乎都传承了这些优良特质。

但免疫治疗绝不是只有PD-1/PD-L1这类而已，溶瘤病毒、肿瘤疫苗与免疫细胞疗法也都是免疫治疗大家族成员。要论历史，免疫细胞治疗是免疫疗法中最悠久的代表。

而本期咚咚将选取免疫细胞疗法当中的代表之一——TIL疗法进行科普介绍。

1. TIL疗法，未来免疫细胞疗法领域的一颗明星

肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL），是来自患者自身的免疫细胞，他们可以穿透癌组织内部，识别并杀死癌细胞。然而，由于各种原因，癌组织的免疫抑制环境会限制TIL细胞的数量和活性，降低它们对癌细胞的杀伤力。

TIL疗法，简单来说，就是从患者的肿瘤样本中分离出TIL细胞，然后在体外使用IL-2细胞因子刺激细胞扩增，筛选，最后回输患者体内的疗法。TIL疗法不但增加了TIL细胞的数量，还激活了TIL细胞的抗肿瘤能力，能更有效地杀伤肿瘤细胞。

之前的细胞免疫治疗效果并不理想，比如大名鼎鼎的CIK疗法，原因是这些免疫细胞无法识别癌细胞。单纯提取免疫细胞，扩增，回输，发挥不了作用。就好比两军交战，现在我方兵力不足，需要100名战士，结果来了1000个盲人，根本看不到敌军在哪，只能在体内打打酱油。

而TIL疗法增加了定向筛选过程，提高了打击的精准度，这种方法代表了一种高度差异化、定制化和靶向性的免疫疗法，是未来免疫细胞疗法领域的一颗明星。

目前，一家名叫Iovance Biotherapeutics的公司，研发了两款具有大规模推广潜力的TIL疗法新产品：针对黑色素瘤的LN-144和针对其他实体肿瘤的LN-145。

2. TIL疗法迎战难治实体瘤，控制率80% ，表现优异

  • 宫颈癌

该公司开展了众多的临床试验，其中一项LN-145用于晚期宫颈癌的II期临床试验，数据最亮眼。这项临床试验入组的大多为二至三种治疗失败的晚期宫颈癌患者，属于难治性病例，一共27名患者疗效可评价。

结果显示：中位随访时间3.5个月时，LN-145治疗的客观缓解率（ORR）为44%，疾病控制率（DCR）为85%，其中3名患者肿瘤完全消失，9名患者肿瘤明显缩小。

相比较而言，晚期宫颈癌化疗或免疫治疗二线治疗的缓解率仅在4％-14％之间，LN-145治疗的表现非常不错。

基于此临床试验的惊艳数据，美国FDA授予LN-145针对晚期宫颈癌突破性疗法地位，这意味着FDA对该疗法的重视，药物审批也进入快车道，以最快的速度惠及癌症患者。

  • 黑色素瘤

一项LN-144治疗转移性黑色素瘤的II期的临床试验，入组的转移性黑色素瘤患者必须接受至少一次全身治疗，这其中包括免疫检查点抑制剂，也包括BRAF抑制剂。一共62名患者疗效可评价。

结果显示：LN-144治疗的客观缓解率（ORR）为38%，疾病控制率（DCR）为80%，其中2名患者完全缓解，23名患者部分缓解。

现阶段，转移性黑色素瘤患者化疗或免疫治疗二线、三线治疗的缓解率仅在8％-29％之间，且没有标准方案，可见LN-144值得期待。

值得一提的是，PD-L1阴性的患者也有响应，这说明对免疫检查点抑制剂无效的患者仍能获益于TIL疗法。

除了宫颈癌与黑色素瘤，Iovance公司目前正还在进行其他癌种相关的TIL临床试验，包括卵巢癌，宫颈癌，头颈鳞状细胞癌与非小细胞肺癌等，希望会有优异的数据出现。

3. TIL疗法克服免疫治疗的“三座大山”

  • 克服肿瘤异质性

肿瘤组织由许多不同的肿瘤细胞组成，他们特征各不相同，很难用一种治疗方案一网打尽。但与仅针对肿瘤某种特征的免疫治疗方式不同，LN-145基于患者自身的TIL，其针对性具有多样性，能有效克服肿瘤异质性。

  • 克服免疫细胞火力不足

肿瘤组织拥有自己独特的微环境，其血管、温度、酸碱度、渗透压、细胞因子等都与正常组织不一样，这使得免疫细胞失活并抑制其生长，因此它们的数量和效力不足以产生足够的免疫反应。

TIL疗法可将免疫细胞在体外扩增至上亿数量级，避开抑制，提升效力，火力全开杀伤肿瘤细胞。

  • 联合PD-1药物，未来可期

现在，大量的研究已经证实肿瘤细胞会通过产生一些逃蛋白来伪装自己，如PD-L1和CTLA-4刹车分子，抑制免疫细胞的反应。因此，很多科学家对于TIL疗法和PD-1抗体的“双剑合璧”充满期待：PD-1/PD-L1抗体可以解除免疫抑制，让回输的TIL细胞更加“愉快”的杀死癌细胞。

从目前的数据看来，TIL疗法是安全有效的，未来值得开展进一步扩大规模的临床试验。我们期待TIL疗法能够尽快取得更多进展，造福国内外癌症患者。我们也提醒大家，目前国内可能也有类似的临床试验正在进行，广大病友切记TIL细胞疗法对技术要求比较高，国内外的疗效可能有差别，另外临床试验应该免费。

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