病毒性肺部感染也会破坏肠道菌群

肠道菌群在维持人体健康方面发挥着重要作用，比如促进黏膜的发育、促进营养物质的代谢等等。更重要的是，肠道菌群也通过产生抗菌肽、竞争营养物质和定植位点以及诱导局部免疫反应等一系列的机制来抵御肠道致病菌的感染和定植。肠道菌群对胃肠道以外的器官也可以产生影响，比如短链脂肪酸等细菌代谢物的广泛抗炎症作用，中枢神经系统中神经递质产生的变化。研究最多的领域之一是肠道菌群对免疫反应的影响。无菌小鼠由于缺乏肠道细菌，其抗菌肽的表达减少，分泌抗体的细胞减少，T细胞的功能缺失，导致对流感病毒感染和疫苗接种的反应降低。

鉴于肠道菌群对健康的影响，了解哪些因素会影响肠道菌群的组成至关重要。饮食可能是影响肠道菌群组成的最大贡献者，大多数人独特的肠道菌群组成是由饮食决定的，一个人的饮食偏好可能对肠道菌群产生重大影响。同样，药物，特别是抗生素的使用，可以显著改变肠道菌群组成，即使是短期的抗生素治疗也可能产生持久的影响。感染也会影响肠道菌群，但是大多数的研究都集中在胃肠道感染或对免疫反应有影响的感染，比如艾滋病毒感染。

肺部感染是低收入国家的主要死亡原因，也是5岁以下儿童死亡的最大原因。呼吸道合胞体病毒是引起婴儿细支气管炎和肺炎的最常见原因，而全球季节性流感病毒感染被认为每年导致300-500万的严重感染。越来越多的研究表明，健康的肠道菌群对于抵御肺部感染至关重要，例如：使用抗生素清除小鼠的肠道菌群后，流感病毒特异性T细胞和抗体的产生减少；同样，无菌小鼠的肺泡巨噬细胞的吞噬能力降低，从而导致对肺炎的易感性增加。

肺部感染非常常见，目前也正值新冠肺炎疫情突发的时期，那么肺部感染是否会影响我们的肠道菌群，会如何影响我们的肠道菌群呢？2018年，来自帝国理工大学的研究人员利用呼吸道合胞体病毒和流感病毒作为感染模型，研究了病毒性肺部感染对肠道菌群的影响。

主要结果

• 呼吸道合胞体病毒性肺部感染后肠道菌群组成发生了变化

呼吸道合胞体病毒性肺部感染并不会改变肠道细菌的总数，但是其组成发生了显著的变化。无论是呼吸道合胞体病毒还是流感病毒感染后，肠道拟杆菌门细菌相对丰度增加，而硬壁菌门的细菌数量减少。肺部感染后拟杆菌门细菌的增加主要是由拟杆菌科细菌相对丰度的显著增加引起的，而厚壁菌门细菌的减少与毛螺菌科和乳杆菌科细菌的相对丰度显著降低有关。因此，病毒性肺部感染创造了有利于肠道拟杆菌门细菌爆发的条件。

• 流感病毒感染也可以改变肠道菌群组成，但是流感病毒减毒活疫苗不可以

肺部感染后所观察到肠道菌群的改变并不是呼吸道合胞体病毒特异性的，H1N1甲型流感病毒感染后肠道菌群组成也发生了显著的改变，也导致拟杆菌门的相对丰度增加而硬壁菌门的相对比例降低。为了比较感染和疫苗接种对肠道菌群的影响，研究人员另给小鼠鼻内接种了流感病毒减毒活疫苗，这对抵御感染具有保护作用。活疫苗并不能改变肠道菌群的组成。因此，呼吸道合胞体病毒和流感病毒感染后，都会影响肠道菌群的组成，但是病毒减毒活疫苗没有影响，所以所观察到的肠道菌群的这些变化是依赖于感染的存在的。

• 肺部感染会增加肠道低度炎症和结肠黏液水平

关于肠道菌群与肺部感染之间的联系的研究主要集中在探索其潜在的免疫机制方面。本研究发现，呼吸道合胞体病毒感染后上呼吸道出现显著炎症，而流感病毒感染后上呼吸道和下呼吸道均出现显著炎症。然而，在呼吸道合胞体病毒或流感病毒感染后，并没有发现任何明显的组织学上的结肠炎症。粪便中脂质运载蛋白-2（lipocalin-2）是一种更敏感的肠道炎症标志物，呼吸道合胞体病毒感染后粪便中脂质运载蛋白-2的水平明显升高，因此，病毒性肺部感染可能导致肠道低度炎症。

与大多数呼吸道病原体类似，呼吸道合胞体病毒和流感病毒也会导致呼吸道黏液分泌增多。由于黏液营养丰富，通过吞咽呼吸道黏液或通过全身黏液分泌增加使得肠道内的黏液水平增加，可以在一定程度上帮助解释某些微生物物种的大量繁殖。肠道中的许多细菌成员，包括拟杆菌门的细菌成员，可以利用黏液作为能量来源。呼吸道合胞体病毒或流感病毒感染后，呼吸道和结肠中的黏蛋白Muc5ac的水平均显著增加，这说明，两种肺部感染后肠道菌群组成的变化可能部分是由于两种呼吸道病毒引起的黏液分泌增多导致的。

结论

与人类一样，大部分的小鼠肠道菌群也隶属于厚壁菌门或拟杆菌门，这两者之间平衡的变化在许多疾病中都有涉及。目前还没有关于肺部感染对肠道菌群直接影响的人类对比研究。然而，一项对患有和没有细支气管炎的婴儿肠道菌群的对比分析发现，肠道中高丰度的拟杆菌门细菌与细支气管炎之间存在强烈的正相关关系，而这些细支气管炎病例中有65%是呼吸道合胞体病毒阳性。所以我们也有理由相信病毒感染后也会导致人体肠道菌群的变化。

肺部对流感病毒感染的免疫反应可以塑造肠道菌群的组成，I型和II型干扰素信号均在其中发挥作用。由于病毒感染后导致拟杆菌门的某些细菌丰度增加，所以肠道菌群的这种变化可能并不是由于免疫系统针对某些特定的细菌成员，而是由于肺部感染导致肠道环境的变化，变得有利于拟杆菌门细菌的生长。

病毒感染后肠道菌群发生变化的一个可能因素是黏液。病毒感染后，结肠中黏蛋白Muc5ac的水平升高，但是该黏蛋白在正常情况下是不表达的。这种增加可能是由于病毒感染后小鼠吞食了呼吸道产生的多余黏液，也可能是病毒感染刺激了结肠杯状细胞中黏蛋白Muc5ac的表达。黏液的主要作用是抵御微生物的感染，然而一些细菌也可以利用黏液作为能量来源，如果黏液成分发生改变，某些细菌也可能在竞争极其激烈的微生物环境中获得生长优势。

肺部感染导致肠道菌群变化的另一种解释是感染引起的食欲下降和体重减轻。饮食是影响肠道菌群的最大因素，病毒感染往往导致人们的食欲下降，而热量摄入的减少与拟杆菌门的显著增加和厚壁菌门的显著减少有关，这与呼吸道合胞体病毒和流感病毒感染后所观察到的肠道菌群的变化情况相似。病毒感染和热量摄入减少同时发生会进一步加剧肠道菌群的变化。拟杆菌门细菌在代谢上是非常灵活的，营养剥夺小鼠的肠道菌群基因表达谱从代谢膳食多糖的酶转变为分解宿主黏液多糖的酶。因此，肺部病毒感染后观察到的拟杆菌门细菌增多可能是由于食物摄入量减少导致的，而肠道黏液增多可能是肠道细菌对黏液代谢增加的一种补偿机制。

肺部病毒感染导致的这种肠道菌群的变化与许多疾病有关，在某些情况下可能会进一步加剧疾病的严重程度。肠道菌群的变化也可能导致与流感病毒感染相关的胃肠道症状，而且肠道菌群平衡的破坏还可能增加感染的风险。因此，恢复感染后的肠道菌群平衡也是非常重要的。

新型冠状病毒肺炎疫情流行之际，虽然还没有直接证据证明新型冠状病毒感染也会导致肠道菌群的变化，但是最近的一些研究报道，新型冠状病毒感染的患者有许多出现腹部不适、腹泻和恶心等消化道症状，而且比例要比SARS和中东呼吸综合征更高。消化道也被认为是新型冠状病毒的可能传播途径之一，这一切都表明新型冠状病毒感染会对消化道造成破坏，势必影响肠道菌群的平衡。这种菌群平衡的破坏不仅可能加重感染后的症状，还可能增加继发性细菌感染的风险。李兰娟院士也在反复强调调节肠道微生态平衡在治疗新冠肺炎重症患者中的重要性。对于新冠肺炎感染者，治疗期间注意肠道营养和平衡肠道菌群对于疾病的康复和降低疾病的严重程度至关重要。新冠肺炎治愈后的肠道营养也不容忽视，以防止继发性感染和其它不良后果的发生。

参考文献：Groves, H. T., et al. (2018). "Respiratory Disease following Viral Lung Infection Alters the Murine Gut Microbiota." Front Immunol 9: 182.

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