脑出血管理：更新及未来治疗
来自Vanderbilt大学神经科的Howard Kirshner对脑出血常见类型及其病因、内外科治疗的最新研究进展进行综述，结果发表在2021年10月的Curr Neurol Neurosci Rep上。
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PMID: 34599652
DOI: 10.1007/s11910-021-01144-9
前言
脑出血（ICH）是常见的卒中综合症，约占卒中事件的15%，卒中相关死亡中约占50%。ICH因颅内血管破裂在颅内积血。本综述不讨论进入其他腔隙的脑出血，即蛛网膜下腔出血、硬膜下血肿、硬膜外血肿；本综述是最近一项更全面的综述的缩短版。ICH的患者年龄普遍小于缺血性卒中，在美国非裔相比白种人更常见，在亚洲国家中出血性卒中相比缺血更常见。ICH所致的不良预后很大程度上是血压控制不良所致，因此ICH是可预防的。
脑出血的类型
自发性非创伤性颅内出血
高血压相关ICH通常发生大脑深部，这些部位动脉细小而壁薄、直接发自大动脉。最好的例子是大脑中动脉豆纹分支和基底动脉的穿通支。出血机制通常认为血压增高超过这些薄壁血管的自动调节能力会导致小动脉破裂，也可能是Charcot-Bouchard动脉瘤（高血压患者在大脑中动脉分支内出现的微小动脉瘤）破裂出血。因此，高血压脑出血往往发生在基底节、丘脑、小脑、脑干，尤其是脑桥。ICH一旦血肿扩大病死率高。
ICH另一个常见的病因是脑淀粉样变（CAA），常见于老年患者，因β-淀粉样蛋白沉积在颅内小动脉沉积使其脆弱易出血。出血通常发生在脑叶皮层灰白质交界处。诊断基于磁共振（MRI），表现为皮层下脑内微出血。MR可表现为白质上高信号，有时可出现血液外渗入蛛网膜下腔表现为皮层表面铁沉积。诊断CAA的“波士顿标准”：主要见于55岁以上，有≥2个脑叶微出血或表面铁沉积的证据。其中一些患者会出现与大脑中相关淀粉样蛋白斑块相关的认知障碍，也有一些患者在出血前会出现短暂的局灶性神经功能障碍发作（“淀粉样蛋白发作”）。CAA患者出现再发出血、继发认知功能恶化风险高。预防再出血时大多强调避免使用抗凝药物甚至抗血小板药，严格控制血压、预防跌倒。抗凝药物是脑出血明确的危险因素，通常发生在高血压脑出血的典型部位。凝血功能障碍常和血肿液平相关。
继发性脑出血
其他颅内疾病（通常为肿瘤或血管畸形）所致的脑出血称为继发性脑出血。血管畸形包括海绵状血管瘤、其他动静脉畸形和真菌性动脉瘤。外伤、血管炎、可逆性脑血管收缩综合症、静脉窦血栓形成、凝血病等遗传性疾病，这些情况均可导致脑出血，本综述暂不谈论这些不太常见的ICH病因。
MR扫描可协助诊断ICH、确定出血机制。铁敏感MRI序列（梯度回波T2*和磁敏感加权成像）可用于识别微出血。磁敏感加权成像可检测脱氧血红蛋白但不能检测氧合血红蛋白，因此在出血急性期，该序列只能显示出血边缘，随着铁离子从血红蛋白中释放，在后续的几天中出血病灶才逐渐显现。高血压相关的微出血通常累及基底节、脑干和小脑，也有少数发生在脑叶区域。在脑淀粉样血管病中，脑微出血通常较小，发生脑叶灰质和白质交界处，但也有一些发生发在大脑半球的后部。感染性心内膜炎所致的微出血均匀分布在整个大脑，累及灰质和白质，略好发于后循环；与高血压和CAA所致的脑出血不同，脓毒症栓子所致的微出血病灶多呈不规则状。如怀疑高血压导致的出血，则需要寻找高血压导致其他器官损伤的证据，包括左心室肥厚、慢性肾病、高血压性视网膜病变。如怀疑AVM或动脉瘤所致的出血，MR（平扫或增强）、MRA、CTA或DSA都可以明确病变。
脑出血的治疗
ICH患者管理首要环节是颅内压增高和颅内占位效应的管理，高渗治疗（高渗盐水、甘露醇）、紧急放置脑室外引流管都是合适的。CTA“点征“表现为对比剂主动外渗到血肿腔内，提示存在血肿扩大，要求对患者进行严密监测。目前尚无明确证据表明甘露醇、高渗盐水哪一者更优，但甘露醇对于患有严重肾脏疾病的患者可能是不安全的。既往临床常使用糖皮质激素来减少颅内血肿周围水肿，但一项早期研究不支持其能使临床获益，反而会增加病死率。严重情况时，一侧去骨瓣可预防致死性脑疝。除小脑出血外，外科治疗往往都选择相对年轻患者，必须考虑存在患者生存但严重致残的风险。
脑出血破入脑室可到引起脑积水，此时可通过放置脑室外引流（EVD），一方面引流血性脑脊液，另一方面可监测颅内压。CLEAR III研究最近评估了EVD脑室内应用组织纤溶酶原激活物（tPA）来溶解血肿的疗效，该疗法可有效出血脑室内积血，但却没有显著改善临床预后。该疗法的进一步研究仍在进行中。
虽然从未有RCT研究证实，但自Fisher和Ott等人的早期报道以来，直径大于3cm的小脑出血传统都是行手术血肿清除术。鉴于其手术总体疗效可，小脑出血如不治疗可导致脑干受压致死，因此一致支持对血肿量较大的小脑出血行手术治疗。
MiKissock及其同事对幕上ICH的手术临床疗效进行评估，结果表明开颅手术和血肿清除术后患者预后更差。Auer等人发现内镜清除血肿患者预后更佳，但Juvela等人的结果却是阴性的。其他一些小样本研究未能支持手术的疗效。2005年，一项纳入1033例患者的ICH外科治疗的国际研究（STICH）再次发现手术没有益处。Mendelow及其同事在随后的STICH2研究中分析了STICH中显示出有利趋势的两个亚组，一组是接受微创手术，一组是皮层下1cm以内的颅内出血，结果也未显示手术治疗的优势。通过手术治疗颅内出血的新尝试目前集中在侵入性较小，通过导管进入到血肿区域，应用tPA来溶解血凝块（见下述）。
ICH患者如出现意识评分下降应评估是否存在癫痫发作，通常需要持续EEG监测。有明确癫痫发作证据才行治疗，目前尚未发现预防性抗癫痫的益处。
血压升高是ICH最常见的危险因素。大多数ICH患者均表现为严重血压增高。急性高血压可导致早期血肿扩大，积极降压是早期管理ICH的主要焦点，通常选择速效降压药，如尼卡地平、氯维地平，应避免使用会增加颅内压的降压药，特别是肼苯哒嗪、硝普钠和硝酸甘油。
两项大型临床研究Interact2和ATACH2均试图证明积极降低收缩压可防止血肿扩大并改善预后，将患者随机分组为SBP<140mmHg组和<180mmHg组，两组患者都显示了降低血压可改善临床预后的趋势，但没有统计学差异，而且在ATACH2研究中，有一些证据表明对于起始血压非常高的患者积极降压可能有害。这两项重要的临床研究均加深了我们对ICH后最佳血压目标的理解，SBP<140mmHg和早期神经功能恶化风险下降相关，然而想要长期预后良好，SBP控制在160mmHg以下即可。ICH患者的急性降压治疗是有益且安全的，最佳的急性期SBP目标在120-160mmHg之间。
ICH另一项可能有效的治疗是纠正凝血功能障碍，NovoSeven研究使用重组活化VII因子（rFVIIa），在2期临床研究中显示其可减少血肿扩大、改善临床预后的趋势，但在3期临床研究中虽然可减少血肿扩大，但未能证明rFVIIa可改善临床预后。
止血药和抗凝逆转剂在治疗因使用抗凝药物而出现凝血功能障碍的ICH患者更有意义。华法林可用维生素K和新鲜冰冻血浆来逆转，近期的研究凝血酶原复合物（KCentra）可更快的逆转华法林所致的凝血障碍，且容量超负荷的风险更下，但目前该方法尚未行随机试验证实。逆转凝血功能障碍后才能行手术治疗。凝血酶原复合物（PCC）常用于逆转新型口服抗凝药（NOAC，又是也成直接口服抗凝药即DOAC），但其用法超说明书且有研究显示其未对该类出血的疗效。
近期推出了两种NOACS的特异拮抗剂，即直接凝血酶抑制剂达比加群的Idarucizumab和Xa因子抑制剂利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班的Andexanet Alfa。这两种药物均能快速逆转正常或出血患者，或需要紧急外科手术患者的凝血功能障碍，但目前价格昂贵且不常用。
许多ICH患者既往有抗血小板药物（如阿司匹林、氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛）用药史。血小板输注通常不用于ICH的治疗，PATCH研究表明输注血小板，患者预后更差。因此通常只有合并有血小板减少症、血小板计数<5×10⁵/uL或服用抗血小板药物者需急诊手术时才予输血小板。某些尿毒症患者的血小板功能障碍可用ddVAP（去氨加压素）治疗。ICH一个不常见的病因是缺血性卒中或其他原因接受静脉tPA溶栓治疗。溶栓后36h内出现出血转化时，输注冷沉淀直至纤维蛋白原水平恢复正常仍能使患者受益。
未来研究方向
内科治疗的发展
铁螯合剂已被发现可通过血红素加氧酶和胆绿素还原酶的作用，减少含铁血黄素释放出游离铁，还原铁可能可减少一些毒性反应，如活性氧的产生。已有铁螯合剂去铁胺的临床研究开展，但尚未成功。
另一疗效研究Intrepid试验将评估积极体温管理是否能有助于改善各类卒中亚型患者的临床预后。
外科治疗的发展
MISTIE III研究将患者随机分组为药物保守治疗组和微创血肿清除术（手术置管至血肿腔，局部应用rPA q8h，疗程3-5天），结果表明手术组患者病死率有所下降但没有统计学意义，只有血肿几乎完全清除的患者才有显著的预后改善。
ENRICH研究正在进行中，该研究评估通过钻孔置入微创跨脑沟装置直接抽吸颅内血肿 vs标准诊疗。目前这种技术的两个初步病例系列显示大多数患者在数小时内能完全清除血肿。
MIND研究将评估Artems（一种内镜抽吸系统）装置的疗效，上述两项研究都正在进行中。
结论
ICH仍是一种严重的不可逆的神经损伤，预后极差。ICH患者的有效诊疗包括：1）控制高血压；2）逆转凝血功能障碍；3）确定出血的根本原因；4）转入神经ICU进行支持。内外科的新进展有望在未来为改善ICH患者预后。
秦宣锋
博士，复旦大学华山医院神经外科颅脑外伤与神经重症团队医师，博士导师宋冬雷、赵曜教授，目前从事脑血管病的介入、手术及神经重症治疗
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