世界心衰日｜糖尿病与心力衰竭：为何降糖药物能治疗心衰？
心力衰竭（简称心衰，HF）是心血管疾病最主要的死亡原因。HF不是一种独立的疾病，而是多种心脏疾病的终末共同通路。中国高血压调查分析了2012~2015 年入选的22158名居民，发现在≥ 35 岁的成年人中，HF的患病率为1.3%，较2000 年增加了44.0%[1]。由此可见，HF患病情况日趋严重，寻找有效的管控HF医疗途径迫在眉睫。
今年11月26日是第六个全国心力衰竭日，不仅在中国，在全球范围内，心衰影响了约6000万人。HF为各国人民带来了沉重的健康及经济负担，2012年美国的一项调查显示，HF相关的医疗保健、药物和误工日的全国成本估计达到307亿美元。然而，HF治疗方法十分有限，多年来科学家一直在寻找可有效预防及治疗HF的药物。值得庆幸的是，根据最新的报道，多种糖尿病药物可有效治疗，甚至逆转心衰的进程，这是为何？
糖尿病与心力衰竭复杂的临床联系
根据我国流行病学调查，HF患者分为三种亚组：射血分数保留型（HFpEF）患病率为0.3%，射血分数下降型（HFrEF）患病率为0.7%，射血分数中值型（HFmEF）患病率为0.3%。各型心衰患者中，合并糖尿病的比例为10%-18%。
大量研究证实，心血管疾病是中国糖尿病患者最主要的死亡原因，而2型糖尿病是HF患者常见的合并症，约30%的HF患者同时患有糖尿病。2型糖尿病患者的慢性HF发生率是无2型糖尿病患者的2.5倍，70%的糖尿病患者合并心脑血管高危风险因素（高血压、血脂异常或二者并存），有50%的糖尿病患者最终死于心血管疾病。
研究表明，长期高血糖对心脏微血管和心肌的直接炎症作用，以及后期的心肌纤维化都会增加HF风险。此外，心脏能量代谢的改变被认为是导致心脏发育不良和HF的重要原因。糖尿病或肥胖症患者的心肌葡萄糖摄取和氧化水平下降，心脏主要依赖脂肪酸氧化作为能量来源。心脏能量代谢的这种转换降低心脏效率，导致HF的发生和加重，而过度依赖脂肪酸氧化作为能量来源，可使心肌收缩耗氧增加29%。
图2: 使用降糖治疗的相关临床试验
因此，有科学家试图通过改善心肌的糖代谢水平，从而达到治疗HF的目的。
SGLT2抑制剂为心衰治疗带来了新的希望
治疗2型糖尿病患者的钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂，可通过增加尿排泄来防止过滤后的葡萄糖重吸收并降低血糖水平。SGLT-2抑制剂可能通过多种作用机制综合产生心肾效应，最重要的机制是降低血压、渗透性利尿和降低容量负荷等血流动力学方面。另外，此类药物还通过降低血糖、体重、内脏脂肪和尿酸等改善代谢异常。有科学家提出，SGLT-2抑制剂的一部分优势可能与心脏能量代谢的改善有关（即增加心脏中酮体氧化），通过改变能量底物，提高2型糖尿病患者心肌做功效率。
1、达格列净
2018年美国心脏协会（AHA）科学会议首次公布了DECLARE TIMI-58的研究结果，显示SGLT-2抑制剂达格列净显著降低17%的心血管死亡/心力衰竭住院（HHF）复合终点风险，其中，HHF风险降低了27%3。
DECLARE TIMI-58是有关糖尿病合并心血管病的临床试验中，样本量最大、也是唯一将心衰再住院作为主要终点纳入的研究；因此，达格列净也是唯一被证实可降低心衰患者再住院率的药物，这一发现奠定了达格列净的明星地位。
图3: DECLARE TIMI-58临床试验相关结果[3]
后续的DAPA-HF研究发现，在未合并2型糖尿病的患者中，达格列净对心衰患者的预后改善与合并糖尿病的心衰患者相近，这一发现令无数心血管医生欣喜若狂，也令达格列净成为了“被降糖耽误的抗心衰药物”。 因此，2020年5月5日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准达格列净用于成人HFrEF患者，以降低心血管死亡和心衰住院风险。获批后，达格列净成为首个被批准用于心衰治疗的SGLT2抑制剂，适用于NYHA II-IV级的成人HFrEF患者。
由此以后，医学界开启了一系列不同SLGT-2抑制剂在HF患者中作用的研究。
2、恩格列净
11月18日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）公示，另一个SGLT2抑制剂恩格列净用于治疗HFrEF患者的适应症已获得受理。
图4: CDE官网
在中国，恩格列净于2017年9月首次获批，用于配合饮食控制和运动，可单药、联合二甲双胍或联合二甲双胍和磺脲类药物治疗，改善2型糖尿病患者的血糖控制。而此次恩格列净在中国申请上市的第二个适应症就是心衰患者。
据悉，此次恩格列净用于治疗HFrEF患者，主要基于在今年8月欧洲心脏协会（ESC）学术大会上公布的EMPEROR-Reduced研究。这项随机双盲3期临床试验，研究了3730例HFrEF患者（无论是否患有糖尿病）使用恩格列净的安全性和有效性。该研究已同步发表在《新英格兰医学杂志》[4]。
在中位时间为16个月的随访中，在恩格列净组的361名患者（19.4%）和安慰剂组的462名患者（24.7%）发生了主要终点事件（HR 0.75；95%CI 0.65-0.86；P<0.0001），恩格列净减少了因HF住院的风险（HR 0.70；95% CI 0.58-0.85；P<0.001），但未能减少心血管死亡风险（HR 0.92 ;95% CI 0.75 - 1.12)。
在恩格列净组的30名患者和安慰剂组的58名患者发生了肾脏不良结局（HR 0.50；95% CI 0.58~0.85；P<0.001）。恩格列净对主要结局的影响在糖尿病和无糖尿病组是一致的，糖尿病组主要终点恩格列净对比安慰剂的 HR 为0.72（95% CI 0.60~0.87），无糖尿病组 HR 为0.78（95% CI 0.64-0.97）。接受沙库巴曲缬沙坦（ARNI）治疗的患者中，主要终点恩格列净对比安慰剂的 HR 为0.64（95% CI 0.45-0.89），而未接受沙库巴曲缬沙坦治疗的患者的 HR 为0.77 （95% CI 0.66-0.90）。在副作用方面，恩格列净组生殖道感染发生率高于安慰剂组（1.7% vs 0.6%），而低血糖发生两组间无差别。
图5: EMPEROR-Reduced临床试验相关结果
EMPEROR-Reduced 的发布夯实了SGLT-2抑制剂在 HFrEF 治疗中的地位。同安慰剂组相比，恩格列净组中健康状况有所改善的患者更多，而健康状况恶化的患者更少。此外，恩格列净对HFrEF患者健康状况的改善程度同其它HF治疗方式相当，进一步说明了SGLT-2抑制剂在HFrEF患者基础治疗中的重要性。
3、索格列净
11月17日，在AHA 2020会议上，索格列净治疗糖尿病合并失代偿性心衰患者的最新研究SOLOIST-WHF重磅发布，第三个SGLT2抑制剂索格列净也以新角色参与了心血管保护作用。该研究已同步发表在《新英格兰医学杂志》[5]。
SOLOIST-WHF试验是一项三期、双盲、随机、安慰剂对照试验。该试验最初设计的主要终点是首发心血管死亡或因HF住院，后更改为心源性死亡、因HF住院和急诊就诊的总人数。
既往的SGLT2抑制剂药物对心衰二级预防的临床试验主要是集中于2型糖尿病或者确诊心衰但是心衰症状稳定的患者，鲜有SGLT2抑制剂研究针对心衰失代偿性发作的患者。该研究将SGLT2抑制剂对心衰治疗适应证推向了近期恶化的心衰患者。结果显示，索格列净可以绝对降低25.3%成年患者的主要终点事件发生率，相对降低率为33.2%。这一结果为SGLT2抑制剂治疗心衰增添了新的临床证据。
表1: 要终点及次要终点发生率
此外，在亚组分析中还看到无论对于HFpEF还是HFrEF，应用索格列净均可减少终点事件的发生，但是在HFpEF患者中效果更好（HR：0.48 vs 0.72），为HFpEF治疗提供了新的思路。
索格列净已被欧盟批准用于1型糖尿病疾病，但尚未投入使用；而美国FDA否决了该品种的上市申请。但是，该试验表明，索格列净对射血分数保留的心衰患者有好处，然而，索格列净是否作为心衰治疗药物上市结局尚未明了，若索格列净批准上市，这将是第三个用于心衰治疗的SGLT2抑制剂。
4、不同的SGLT2抑制剂治疗心衰有何差异？
截止至日前，除了上述3个临床试验，还有一些临床研究用于研究不同的SGLT2抑制剂用于HF患者的获益，那么不同SGLT2i之间的心血管终点获益是否一致呢？
DAPA-HF及DECLARE-TIMI 58研究发现，在未合并2型糖尿病的患者中，达格列净对心衰患者的预后改善与合并糖尿病的心衰患者相近，因此达格列净是第一个应用于HFrEF患者的降糖药物，但在降低MACE和心血管死亡风险方面无显著差异；EMPEROR-Reduced研究显示，恩格列净也可应用于HFrEF患者，然而使用恩格列净显著降低患者MACE、心血管死亡和心衰住院风险；最新发布的SOLOIST-WHF研究显示，无论对于HFpEF还是HFrEF，应用索格列净均可减少终点事件的发生，但是在HFpEF患者中效果更好，这是SGLT2抑制剂首次为HFpEF治疗提供新的思路。
其实，我们可从这三个SGLT2抑制剂看到类似的HF获益，但在这个基础上，恩格列净心血管获益全面，是唯一同时降低MACE事件，心血管死亡，全因死亡的SGLT2抑制剂。基于全面和夯实的心血管获益，恩格列净用于治疗HF患者的指证最高，也是目前应用最为广泛的SGLT2抑制剂。未来，是否SGLT2抑制剂还可应用于更多心衰适应症，还有待进一步的研究。
降糖药物SGLT2抑制剂治疗心衰未来可期
心力衰竭是一种进行性、衰弱性和潜在致命性疾病，主要表现为呼吸困难、疲乏和液体潴留等，影响患者心脏和肾功能，严重降低患者生存质量。数据显示，该疾病影响全球超过6000万人。30多年来，尽管人类针对心衰治疗的研究取得了显著成效，但心衰患者群体的整体预后仍较差，病死率和再住院率均较高。心力衰竭在全球范围内有着巨大的未被满足的临床需求，亟需寻找新的潜在疗法。
有专家指出，近几年 SGLT-2抑制剂的强势冲入，尤其 DAPA-HF 研究的发布，金四角（ RAS 抑制剂/ ARNI+β 受体阻滞剂+醛固酮拮抗剂+ SGLT-2抑制剂）治疗心衰的疗法已逐渐形成。随着 EMPEROR-Reduced 这项研究的发布，金四角将进一步稳定，并将 SGLT-2抑制剂的益处扩展到更晚期的、更严重的 HFrEF 患者。但是否任何一种 SGLT-2抑制剂都能成为金四角中新的一角尚有待进一步研究数据明确。
一代降糖药物SGLT-2抑制剂以其独特的排糖机制带来显著降糖效果，并协同降血压、减重、降尿酸等，带来心血管获益，尤其是降低心力衰竭住院风险。SGLT2抑制剂通过多种机制改善心肾功能，包括血流动力学、代谢和内分泌激素改善以及增加心肌细胞的酮体利用等假说，期待未来有更多有力的机制研究来证实。END
参考文献
1. Hao, G. et al. Prevalence of heart failure and left ventricular dysfunction in China: the China Hypertension Survey, 2012-2015. Eur J Heart Fail 21, 1329-1337, doi:10.1002/ejhf.1629 (2019).
2. Peters, M. N., Pollock, J. S. & Rajagopalan, S. Unraveling the association of heart failure from drug and disease: Insights from recent cardiovascular trials in type 2 diabetes mellitus. Journal of Diabetes and its Complications 30, 189-191, doi:https://doi.org/10.1016/j.jdiacomp.2015.10.015 (2016).
3. Bonaca, M. P. et al. Dapagliflozin and Cardiac, Kidney, and Limb Outcomes in Patients With and Without Peripheral Artery Disease in DECLARE-TIMI 58. Circulation 142, 734-747, doi:10.1161/circulationaha.119.044775 (2020).
4. Packer, M. et al. Cardiovascular and Renal Outcomes with Empagliflozin in Heart Failure. N Engl J Med 383, 1413-1424, doi:10.1056/NEJMoa2022190 (2020).
5. Bhatt, D. L. et al. Sotagliflozin in Patients with Diabetes and Recent Worsening Heart Failure. New England Journal of Medicine, doi:10.1056/NEJMoa2030183 (2020).