为了比较跨物种的发现，神经科学依赖于跨物种的同源性，特别是在大脑区域方面。扣带皮质是一种与行为适应和控制有关的结构，对于这种结构，可以在哺乳动物之间进行同源定义——但目前大多数啮齿动物研究人员尚未采用。啮齿动物扣带回皮质的标准划分与包括人类在内的任何其他模式物种的划分都不一致。回顾现有文献发现同源的定义更好地使啮齿动物研究的结果与其他物种的研究结果保持一致，并揭示了啮齿动物扣带回皮质本身更清晰的结构和功能组织。基于这些见解，作者呼吁广泛采用同源术语，并重新解释先前基于啮齿动物扣带回皮质非同源分区的研究。本文发表在Trends in Neurosciences杂志。（可添加微信号siyingyxf或18983979082获取原文）。进化的成功取决于在不断变化的环境中灵活运作的能力。这包括计划任务、在感官输入中进行选择、抑制习得行为和超越自动行为等技能。这种操作在很大程度上是由前额叶环路介导的。前额叶皮质由几个亚结构组成，其中包括扣带回皮质。在健康人和患者中，扣带回皮质在从自主神经调节到动作选择和性能监测等与行为灵活性相关的各种功能中扮演着特别重要的角色。虽然大量证据表明扣带回皮质可以被划分为许多在结构和功能上不同的区域，但这些区域的定义在过去的一个世纪里经历了几次变化。在过去的几十年里，该领域已开始集中在一个分区系统上，该系统将扣带回皮质沿着喙尾轴划分为几个区域。其中最前面的两个区域被称为前扣带回皮质(ACC)和中扣带回皮质(MCC)，或者通常被描述为腹侧扣带回皮质(vACC)和背侧扣带回皮质(dACC)。这个命名法已经成功地应用于各种物种，包括非人类灵长类动物和兔子，但很少在小鼠和大鼠身上使用(图1)。尽管小鼠和大鼠的研究在阐明扣带回皮质驱动行为调节的神经元机制中发挥了关键作用，但它们最常用的解剖分区系统不能直接转化为研究结果。具体来说，通常在啮齿动物中使用的命名法将扣带皮质划分为扣带区域1（Cg1）和扣带区域2（Cg2），他们之间的边界与其他哺乳动物中使用的ACC和MCC之间的边界完全垂直。结果，Cg1和Cg2都覆盖了其他哺乳动物物种中被认为是ACC和MCC的部分。
图1.跨物种的ACC和MCC的矢状面示意图。图中呈现了人类、猴子、兔子和啮齿动物的大脑。对于啮齿动物，显示了非同源的Cg1 / Cg2和同源的ACC / MCC。IL，下边缘皮质； PL，前边缘皮质。
Vogt等人首先解决了跨物种可比性的细分问题。随后生成并验证了与其他哺乳动物同源的啮齿动物ACC和MCC图谱，啮齿动物ACC覆盖了布罗德曼24区、25区和32区，啮齿动物MCC覆盖了A24'（A代表区域）。最新版本的啮齿动物图谱已经采用这种同源图，但在啮齿动物扣带回皮层的最新研究中很少应用。最近Laubach等人对啮齿动物前额叶皮质(包括扣带回皮质)的不同定义的使用情况做了调查。在包括人类、灵长类动物和啮齿动物在内的几个物种的10000多项研究中的追踪调查中前额叶皮质和扣带皮质等术语的出现情况，作者能够明确地证明在解剖学定义上缺乏共识。虽然这是朝着更统一的方法迈出的关键一步，但他们的综述并没有解决不同的命名法如何很好地反映扣带回皮质内的实际解剖/功能边界。作者基于啮齿动物扣带回皮质的同源ACC/MCC命名和非同源Cg1/Cg2命名，直接比较了扣带回皮质区域的结构和功能差异。比较结果表明，应用ACC/MCC的定义不仅符合不同物种对扣带回皮质的研究结果，而且还阐明了啮齿动物扣带回皮质本身的功能和结构组织。人类ACC包括扣带回皮质的前三分之一，围绕着胼胝体的吻部(A24a-c，A25，A32和A33)，而MCC占据扣带回皮质的中间三分之一(A24a’-c’，A32’和A33’)。ACC和MCC都可以细分为两个亚区--前膝部ACC(pACC)和亚膝部ACC(sACC)，以及MCC的前部 (aMCC)和后部 (pMCC；图2A)。虽然人类扣带回皮质还包括其他区域，特别是后扣带回皮质和脾后皮质(RSC)，但本文仅关注ACC/MCC及其跨物种的同源定义。使用术语连通性来指代ACC/MCC和其他大脑区域之间存在的纤维束。
(A)人体ACC(浅红色)和MCC(浅蓝色)的解剖学位置。ACC和MCC位于一侧大脑半球内侧壁，毗邻胼胝体。
(B)基于DTI的ACC和MCC的连通性概况。虽然DTI不能完全确定地揭示投射的确切起始点和终止点，但结果揭示了ACC和MCC的连接模式，这与使用轴突纤维追踪技术在猴子研究中观察到的模式相当。连通性在这里用四种颜色编码，从强(红色)到不存在(浅黄色)。
与所有前额叶区域一样，ACC和MCC都与额叶皮层高度相关:它们与眶额叶皮层(OFC)、腹内侧前额叶皮层(vmPFC)和背外侧前额叶皮层(dlPFC)存在密切联系。除此之外，ACC和MCC的连接模式与不同的功能目的有关。前扣带皮层与参与处理情绪突出、动机和自主功能的区域紧密相连，如杏仁核和腹侧前额叶皮层。与自主脑干核的连接主要集中在sACC，而与杏仁核、下丘脑、伏隔核(NAc)和脑导水管周围灰质(PAG)的广泛连接遍及sACC和pACC。相比之下，MCC主要连接的是参与动作控制和决策的区域，如dlPFC、感觉运动和顶叶皮层、运动皮质、脑桥核和PAG核等。
人类的ACC和MCC——功能
人类ACC和MCC的功能重要性首次通过对ACC和/或MCC损伤患者的研究得到强调，据报道，这些患者患有包括冷漠在内的各种症状，以及自主神经功能、情绪、注意力和错误监测的失调。在过去的几十年里，神经成像工作已经在这些初步发现的基础上进行了扩展，证明了ACC是调节自主神经反应以及评估内部和外部信息的情绪和动机方面的加工中心。例如，看到情绪化的面孔或聆听情绪化的声音等情绪化环境，可以可靠地激活ACC。与ACC与自主脑干核团的紧密联系一致，跨物种最有力的发现之一是，对ACC的电刺激抑制了自主神经活动，导致血压/心率降低和呼吸抑制。
相比之下，MCC被强调在认知控制的不同方面发挥作用，如反应选择、注意处理、监控冲突和检测错误。MCC在决策中的作用似乎在基于奖励的决策中尤为明显。鉴于这一领域在许多任务领域中的强烈激活，很难建立一个总体理论。总体而言，MCC活动似乎涉及更新信念和环境内部模型以指导决策的多个方面。使用复杂任务设计的研究还表明，ACC和MCC在同一任务中通常是活跃的，但它们编码的是与任务相关的互补参数。图3总结了ACC和MCC对行为方面的贡献。
图3.人类扣带回不同亚区的行为和认知功能。行为功能大致按颜色编码，从高度情感(红色)到高度认知功能(蓝色)。ACC为浅红色阴影，MCC为浅蓝色阴影。矩形表示单独的研究。在PubMed系统搜索2000以后研究ACC和MCC功能作用的文献。使用自主功能/控制、负面情绪、积极情绪、疼痛、恐惧、注意和决策并结合ACC和MCC作为搜索词。注意：鉴于MCC是一个相对较新的概念，甚至在人类文献中也是如此，作者将搜索范围扩大到包括dACC一词，该词在解剖学上与MCC相似。由此可见，情感功能一般偏向ACC，而MCC则更多地以认知为中心。如果您对脑影像及脑电数据处理感兴趣，欢迎浏览思影科技课程及服务（可添加微信号siyingyxf或18983979082详细了解）：
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最流行的啮齿动物扣带回皮质分区系统定义了两个亚区：Cg1和Cg2，它们位于彼此背侧(图4A)。Cg1包括A24b和A24b’，Cg2由A24a和A24a’组成。A25和A32在其他哺乳动物中被认为是ACC的一部分，它们既不是Cg1的一部分，也不是Cg2的一部分，而是作为单独的区域处理[分别是下边缘皮质(IL)和前边缘皮质(PL)；图4A]。如图1和图4所示，虽然这个定义可以一致地应用于大鼠和小鼠，但它与其他哺乳动物使用的ACC/MCC定义并不一致。之所以出现这种差异，是因为ACC和MCC之间的边界是垂直于Cg1和Cg2之间的边界绘制的(图4A)。换句话说，虽然A24和A24’形成了其他哺乳动物ACC和MCC之间的边界，但在大鼠和小鼠中，它们分别被Cg1和Cg2覆盖，而A25和A32(ACC的一部分)则被Cg1和Cg2排除在外。
图4.ACC/MCC和Cg1/Cg2命名法对啮齿动物扣带回皮质分区的比较。
(A)在Cg1/Cg2命名法中，Cg1通常对应于人类MCC(浅蓝色)，Cg2对应于人类ACC(浅红色)。PL(几乎完全相当于A32，浅绿色)和IL(相当于A25，浅紫色)在这个命名中不被认为是啮齿动物扣带回皮质的一部分。Cg1和Cg2之间的边界横跨腹背轴绘制。
(B)ACC/MCC的定义在ACC和MCC之间划出了跨越喙尾轴的边界，就像在其他哺乳动物中一样。该定义还包括A25和A32作为ACC的一部分。
(C)和(D)分别显示了用Cg1/Cg2和ACC/MCC命名时小鼠和大鼠ACC和MCC的传入连接。请注意，ACC/MCC命名的连通性特征比Cg1/Cg2命名的连通性更接近人类的连通性。
只要解剖学定义清楚，扣带回皮质分为Cg1/Cg2本身并不构成问题。事实上，到目前为止，大多数关于啮齿动物扣带回皮质如何调节情绪和认知控制的见解都是通过Cg1/Cg2命名法获得的。然而，这种方法确实为跨物种比较制造了一个根本障碍，因为大多数对啮齿动物扣带回皮质的研究并不独立地调查ACC和MCC，而其他物种的研究则是这样做的。从理论上讲，这意味着关于扣带回皮质亚区的啮齿动物研究不应该直接与其他物种的相应研究进行比较。然而，在实践中，啮齿动物对扣带回皮质的研究显然没有被视为一个完全独立的研究领域，也不应该被视为一个完全独立的研究领域。为了比较和综合不同物种的研究结果，研究有时将啮齿动物Cg1和/或Cg2视为与人类ACC直接对应；大多数情况下没有将其直接与人类MCC相对应；在其他情况下，Cg1和Cg2被等同于MCC；另外，啮齿动物Cg1被视为人类dACC的对应，Cg2被视为MCC的对应。所有这些方法都忽略了这样一个事实，即Cg1和Cg2之间的边界是垂直于ACC/MCC和dACC/vACC之间的边界定义的，因此使用Cg1/Cg2命名法获得的结果必然代表在ACC/MCC(或dACC/vACC)命名法下单独研究的数据的混合。在ACC/MCC命名法(图4B)中，啮齿动物ACC由A24a-b、A25、A32和A33组成(尽管需要注意的是，A33存在于大鼠而不是小鼠)。与人类ACC相比，这不包括A24c和A24d，因为啮齿动物没有扣带沟。出于同样的原因，A32’和A24’也不存在，因此啮齿动物的MCC只包含A24a’和A24b’(A33不延伸到MCC)。在人类大脑中，MCC可分为aMCC和pMCC，啮齿动物MCC相对统一，根据目前的文献，似乎不需要进一步细分。A24(ACC)和A24’(MCC)之间的边界由细胞结构和连接的明显差异勾勒出来。在这两种不同命名法的使用如何影响扣带回皮质连通性的测量方面，一项特别有意义的研究发现了A24a/A24b(ACC)和A24a’/A24b’(MCC)的传入连接特征。这使作者能够估计Cg1(A24b/A24b’)和Cg2(A24a/A24a’)以及ACC(A24a/A24b)和MCC(A24a’/A24b’)的连接性特征，从而能够在ACC/MCC定义和Cg1/Cg2定义之间进行直接比较。基于对扣带回传入或传出连接特性的研究，作者观察到啮齿动物Cg1/Cg2似乎呈现混合连接模式，Cg1和Cg2均处于中等连通性，并涉及广泛的领域，包括皮层下和皮层结构，涉及诸如疼痛处理和执行认知要求高的任务等多种功能（图4C）。相比之下，当使用ACC/MCC命名法时，啮齿动物ACC和MCC显示出明显更好的边界(图4D)，并与在人类中观察到的连接模式更好地匹配(图3)。以A32为中心，延伸至整个ACC，与参与处理情绪信息的结构有很强的连通性，如OFC、下丘脑、杏仁核和自主脑干核团。啮齿动物ACC进一步与涉及感觉处理、RSC和单胺能脑干核团的皮质区域相连。相比之下，啮齿动物MCC与杏仁核和下丘脑的联系有限，而与顶叶联合皮质、RSC、运动皮质和脑桥核有很强的联系。与人类一样，MCC(A24’)和ACC(A24)之间的边界是由整体连接密度的差异(A24具有更密集的连接)以及丘脑目标的发散勾勒出来的。这两个命名法之间联系特异性差异的原因之一是Cg1/Cg2命名法不包括A25和A32，它们与杏仁核、OFC、岛核和自主脑干核保持着强大的、特定的相互联系(图4C)。最重要的是，考虑到在这个命名中，Cg1和Cg2都跨越了A24(被认为是ACC)和A24’(被认为是MCC)的一部分，分别到A24和A24’的不同的强连接将在Cg1/Cg2上显示为统一的中间连接。换句话说，ACC/MCC命名中的连通性差异定义了不同区域之间的边界，与Cg1和Cg2的连通性大致相同，这表明ACC/MCC命名更适合于突出扣带皮质区域之间的内在连通性差异。为了绘制啮齿动物ACC和MCC的功能组织图，作者基于每个研究提供的解剖坐标(bregma坐标)，将图3所示的功能类别(与人类相关)映射到啮齿动物的扣带皮质(图5)。图5A包括使用Cg1/Cg2命名法的研究。在结果图中，行为从情感到认知方面的转变明显没有人脑那么清晰(图3)。具体地说，啮齿动物Cg1和Cg2似乎分享了人类特有的ACC或MCC的功能。此外，在人类中由sACC(A25/A32)塑造的自主神经功能似乎在Cg1/Cg2命名中缺失。虽然这可能在一定程度上反映了物种之间的真正差异，但这很可能是一个方法问题：Cg1和Cg2都跨越了A24和A24’的一部分，如前所述，这两个部分具有不同的连通性特征(图4)，因此也可能显示出功能上的差异。因此，当使用Cg1/Cg2分离时，大多数实验处理和记录要么同时在这两个区域进行，要么只在Cg1/Cg2的中心进行，后者恰好属于A24(即ACC/MCC命名中的ACC)。在这两种情况下，A24’(即ACC/MCC命名中的MCC)在Cg1/Cg2分类中都没有单独研究。因此，A24和A24’之间可能存在的任何功能差异对于没有单独研究这两个区域的研究来说都是不可见的。此外，由于A25和A32既不被认为是Cg1的一部分，也不是Cg2的一部分，在使用Cg1/Cg2的定义时，通常没有作为扣带回功能的一部分来研究由人类这些脑区特异性介导的功能，包括自主神经功能的控制。
图中显示了啮齿动物ACC(浅红色)和MCC(浅蓝色)的行为和认知功能的分布。矩形表示个体研究；颜色表示被研究的行为/认知功能。左半球显示小鼠研究，而右半球基于大鼠研究，考虑到每个研究的特定解剖前后脑坐标(见每个半球顶部的标尺)。考虑到在啮齿动物身上很难直接研究积极的情绪，比如快乐，作者添加了一个搜索词用于调查社会游戏行为的研究，这通常被认为反映了在老鼠身上的积极效应。对于积极情绪，没有包括关于奖励加工的研究，因为这类研究通常既包括奖励加工，也包括基于奖励的决策，从而引入了混淆。这就提出了一个问题：使用ACC/MCC命名法是否会改善啮齿动物扣带回皮质的功能角色分离？基于以往研究发现：首先，A24和A24’似乎实现了可分离且在很大程度上互补的功能，这些功能由ACC/MCC定义独立处理，但由Cg1/Cg2定义合并在一起；其次，啮齿动物A25和A32似乎具有与人类A25和A32相似的功能，ACC/MCC定义将A25和A32视为扣带皮质的一部分，就像其他哺乳动物一样，但Cg1/Cg2的定义并非如此。关于A25和A32的功能作用，许多基于Cg1/Cg2定义的研究分别对啮齿动物A25和A32进行了研究，通常将它们称为IL和PL。这些研究表明，啮齿动物A25和A32的功能与人类A25和A32大体相似。例如，与人类一样，啮齿动物A25和A32参与自主神经功能的调节以及类似抑郁的行为。值得注意的是，啮齿动物A25和A32似乎也参与了与恐惧相关的行为；人类的这一功能主要归因于MCC。然而，这种明显的差异似乎至少部分源于这样一个事实，即与人类研究不同，啮齿动物研究大多使用恐惧条件反射范式，这在人类身上也激活了ACC和MCC的所有亚区。总体而言，考虑到这些相似性，本研究主张啮齿类动物的A25和A32应该以与人类相同的方式分类——即作为ACC的一部分。同样，啮齿动物A24(ACC)独立于A24’(MCC)的研究发现，A24在奖励、负面影响和疼痛中扮演的角色与人类ACC非常接近(图5B)。此外，A24似乎还调节主要与人类MCC相关的功能，例如注意力和决策。这可能表明啮齿类动物ACC和MCC的功能分离实际上比人类更加模糊。然而，另一种可能的解释是，由于啮齿动物行为测试的性质，像注意力测试和决策测试这样费力的任务几乎总是带有奖励和/或惩罚的元素，而且在啮齿动物和人类身上，奖励和惩罚都明显是由ACC调节的。因此，尽管啮齿动物的某些认知功能在解剖学上可能没有人类那么独立，但在应用ACC/MCC而不是Cg1/Cg2定义时，啮齿动物扣带回皮质的功能划分明显更具结构性，更接近人类扣带回皮质。最后，几乎没有研究明确研究啮齿动物A24’(MCC)独立于A24(ACC；图5B)。，当应用ACC/MCC命名法时，一些关于疼痛处理过攻击性调节的研究支持了人类和啮齿动物之间的紧密同源性。和人类一样，MCC在行为中的作用似乎与ACC是分开的，而且往往是互补的。例如，正如在人类身上看到的那样，一项研究证明了MCC在啮齿动物疼痛处理中的作用，该研究显示，前爪受到伤害性刺激后，MCC内的活动增加。在此基础上展开的另一项研究表明，啮齿动物ACC和MCC在疼痛感知中扮演着不同的角色，其中MCC参与感官过敏的门控，而ACC则介导急性疼痛和情感相关行为。这与人类文献显示的ACC(情感类行为)和MCC(评估/接近—回避)在疼痛处理中的互补作用是一致的。另外，其他两项关于啮齿动物MCC的研究证实了小鼠ACC和MCC之间的另一个明显的功能分离，证明了它们对攻击行为的互补作用。攻击性BALB/cJ小鼠的ACC体积增加(相对于BALB/cByJ对照组)，而MCC体积减少。有趣的是，当使用Cg1/Cg2定义重新计算体积时，与行为相关的体积差异消失了。此外，MCC而不是ACC中小白蛋白中间神经元的浓度可以预测攻击行为的差异。上述研究证明了在啮齿动物中将ACC和MCC作为独立结构研究的优势。随着更多的研究利用ACC/MCC的定义，啮齿动物MCC的功能必将在未来更加清晰地勾勒出来。到目前为止，上述可用的功能研究，以及与RSC、视觉关联皮质和视觉丘脑的强大传出连接表明啮齿动物MCC在调节注意和视觉空间定向方面的作用与人类MCC很好地匹配。因此，根据相应的定义、功能和解剖学证据都支持啮齿动物ACC和MCC的分裂。如上所述，这也可以使最初基于Cg1/Cg2命名法的现有工作受益。这项研究提出了功能和解剖学证据，表明在啮齿动物和其他哺乳动物中对ACC和MCC进行同源定义不仅是可行的，而且有利于跨物种的研究，也是啮齿动物扣带回皮质内部结构和功能分离的保证。啮齿动物ACC/MCC的相应定义没有被更广泛地采用的一个可能的原因是，研究人员将研究的一致性放在首位。新的研究可能依赖于既定的定义，要么是因为他们接受了基于现有文献的定义，要么是为了让新的见解与以前的研究相媲美。其次，并不是啮齿动物扣带回皮质的所有特征都与人类的特征直接同源。在功能上，啮齿动物MCC可能具有某些不同于人类MCC的功能。这种差异显然限制了在啮齿动物和人类之间翻译发现的限制。但是，作者认为这就是尽可能同源的所有定义。最后，作者主张完全过渡到啮齿动物扣带回皮质的ACC/MCC命名。尤其需要研究啮齿动物MCC的功能作用，因为Cg1/Cg2命名法到目前为止阻碍了MCC作为一个独立的结构进行研究。此外，向ACC/MCC命名的转变还应涉及对现有结果的一些重新解释。例如，先前将ACC和MCC作为一个结构进行研究的研究人员可能希望重新分析他们的数据，以理清ACC和MCC的具体贡献。总而言之，这些长期优势将远远超过在不同命名法之间转换的短期缺点。作者强烈建议对啮齿动物扣带回皮质感兴趣的研究人员做出改变，越快越好。
