靶向治疗耐药，免疫联合化疗行不行？| 2021WCLC
靶向治疗显著改善了EGFR/ALK阳性非小细胞肺癌患者的生存，然而靶向药耐药难以避免，而单药免疫治疗对于EGFR/ALK阳性患者疗效不佳，那么免疫治疗联合化疗能否提高疗效呢？WCLC 2021报道了两项免疫治疗联合化疗的研究，研究结果显示联合治疗安全可耐受，有持久的无疾病进展生存期和生存期。
II期临床研究纳入既往接受过靶向治疗的复发性 EGFR 突变或 ALK 重排 NSCLC 患者。入组患者接受卡铂 AUC5、培美曲塞 500 mg/m2 和K药（帕博利珠单抗） 200 mg 静脉滴注治疗，每 3 周一次。治疗4 周期后，患者接受培美曲塞和K药维持治疗最多 2 年。前 6 个周期每 2 个周期评估一次疾病，然后根据研究者的判断进行评估。研究计划是在两个独立的 EGFR 突变和 ALK 重排 NSCLC 队列中各自招募 28 例可评估患者，然而由于入组缓慢导致研究提前终止。
图一 研究设计
结果入组了 33 例患者，其中26 例为 EGFR 突变（13 例 del19，9 例 L858R），64% 为女性，中位年龄为 67 岁。先前治疗的中位数为 1（范围 1-3）。26 例 EGFR突变 NSCLC 患者中有 22 例先前接受过奥希替尼治疗。
图二入组患者基线特征
患者治疗的中位周期数为 6（2-24 个周期），4 例患者仍在接受治疗，均为EGFR突变。EGFR突变 和 ALK重排 患者的客观缓解率 (95%CI) 分别为 42% (23%, 63%) 和 29% (4%, 71%)。所有患者和 EGFR突变 患者的中位缓解持续时间为 6.1 个月。
图三 EGFR突变和ALK重排患者的客观缓解率
EGFR突变患者的中位无进展生存期为8.3个月，中位总生存期为22.2个月，而ALK重排患者均为2.9个月。
图四 EGFR突变和ALK重排患者的无进展生存期和总生存期
有 30例患者有合格的肿瘤 PD-L1 表达检测结果，其中17 例患者的 PD-L1 表达 ≥ 1%。肿瘤 PD-L1 <1% 与 ≥ 1% 的患者之间的生存率没有差异。
15 例EGFR突变患者可获得循环肿瘤细胞（CTC）样本，其基线 CTC 计数中位数为 4/ml (0-23)。治疗期间 CTC 计数减少和增加的 EGFR突变患者的中位总生存期分别为未达到和 18.5 个月（OS，p=0.52），无统计学差异。最常见的不良事件是疲劳、恶心、血细胞减少、咳嗽和呼吸困难。最常见的≥ 3 级毒性是中性粒细胞减少、血小板减少、血栓栓塞和 AST/ALT 升高。一例患者出现肺炎。
历史数据EGFR/ALK阳性NSCLC接受含铂双药化疗的客观缓解率在30%左右，中位无进展生存期5个月左右。在这项II期研究中含铂双药化疗加入K药似乎在EGFR突变患者中有更好的疗效，而ALK患者疗效较差，但要注意ALK队列样本数很少只有7例。由于缺乏对照组，K药联合含铂双药化疗治疗TKI耐药的EGFR突变NSCLC的疗效能否超越化疗仍需等待正在进行的III期临床研究KEYNOTE-789的验证。
澳大利亚多中心回顾性研究纳入了 2018 年 7 月至 2021 年 7 月期间在澳大利亚 12 个医学中心接受 IMpower150 方案（阿替利珠单抗+含铂双药化疗+贝伐珠单抗）治疗的 IV 期非鳞状非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者。收集了患者临床病理学和治疗参数并分析了毒性、客观缓解率、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
研究纳入97例晚期NSCLC患者，中位年龄60岁，48%男性，87%PS评分<1，58%无吸烟史，95%腺癌，47%脑转移，13%软脑膜转移，36%肝转移。86%的患者具有驱动基因异常，其中EGFR突变68例，ALK融合4例，KRAS突变10例，RET融合2例和METex14跳跃突变2例。68例EGFR突变患者中有31例接受过奥希替尼治疗。
图五 患者基线特征和先前治疗方案
53例患者接受T药（阿替利珠单抗） +卡铂+紫杉醇+贝伐珠单抗，43例患者接受T药+卡铂+培美曲塞+贝伐珠单抗。
73例患者缓解率可评估，81例患者无进展生存期可评估，整体客观缓解率59%，疾病控制率85%，中位无进展生存期5.4月；
EGFR突变患者的客观缓解率57%，疾病控制率82%，中位无进展生存期5.1月；
脑转移患者的客观缓解率60%，疾病控制率83%，中位无进展生存期5.8月，其中接受过放疗的患者为6.3个月，未接受过放疗的患者为5.4个月；
软脑膜转移患者的客观缓解率42%，疾病控制率84%，中位无进展生存期4.3月；
肝转移患者的客观缓解率64%，疾病控制率85.5%，中位无进展生存期5.1月。
图六IMpower150方案的客观缓解率和无进展生存期
97例患者总生存期可评估，整体中位总生存期8.85个月；
EGFR突变患者的中位总生存期7.6月；
脑转移患者中位总生存期8.1个月，其中接受过放疗的患者为8.8个月，未接受过放疗的患者为8.4个月；
软脑膜转移患者中位总生存期5.7月；
肝转移患者中位总生存期8.6月。
图七IMpower150方案的总生存期
EGFR突变患者中接受含紫杉醇IMpower150方案的患者中位总生存期为11.4个月，而接受含培美曲塞IMpower150方案的患者则为6.2个月。紫杉醇方案患者自确诊起计算的中位总生存期为2.8年，而培美曲塞方案患者则为3.2年，两者无统计学差异。
图八 EGFR患者接受不同化疗方案的总生存期
在51例患者（53%）中因治疗相关毒性发生了72次独立的住院护理，平均住院时间为7.5天。
34%的患者需要化疗药物减量，培美曲塞相对紫杉醇的耐受性更好一些，减量比例更低。5例患者因大肠梗阻，颌骨坏死，蛋白尿，肾功能障碍和咯血终止贝伐珠单抗。
1例患者因过敏反应和2例患者因免疫相关不良反应终止T药治疗。
2例患者死于胃肠穿孔。
图九 澳洲真实世界IMPower150方案安全性汇总
澳大利亚的回顾性研究展示了真实世界中IMPower150方案的疗效和安全性，尤其在特定人群，如EGFR突变，脑转移、脑膜转移、肝转移患者中均有确切疗效。对于EGFR突变患者，由于缺乏对照组，IMPower150方案能否超越含铂双药化疗仍有待验证。对于脑转移患者，放疗似乎并不影响生存期。对于脑膜转移患者，这个小样本的研究提示了一种有潜力的治疗方案。此外将IMpower150方案中的紫杉醇更换为培美曲塞似乎有更好的耐受性，但是否影响疗效仍有待研究。
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