体内成像揭示抗PD-1治疗的耐药机制
巨噬细胞丨图片来源：zh.wikipedia.org
免疫检查点阻断（Immune checkpoint blockade）是最新发展出来的癌症治疗方法，在某些癌症和患者群体中显示出非凡的疗效。目前批准的免疫检查点阻断剂是靶向程序性细胞死亡蛋白1（programmed cell death-1，PD-1）或细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4途径的单克隆抗体（mAb），靶向其他途径的药物正在临床开发中（包括OX40、Tim-3和LAG-3）。检查点抑制剂用于重新激活耗尽的肿瘤特异性T细胞，并恢复癌症免疫监视。检查点抑制剂用于重新激活耗尽的肿瘤特异性T细胞并恢复癌症免疫监视。一些癌组织可上调免疫抑制因子，例如PD-1配体（PD-1 ligand，PD-L1），其可结合肿瘤特异性CD8+T细胞上的PD-1，从而限制抗肿瘤免疫。靶向PD-1 / PD-L1免疫检查点的药物可以阻断免疫抑制信号，并使T细胞介导癌细胞消除。然而，免疫检查点阻断剂并不总是有效的，我们对其疗效和耐药的机制缺乏完整的了解。
麻省综合医院的Arlauckas等人利用体内成像技术实时揭示了亚细胞分辨率下的小鼠aPD-1 mAbs的命运和活性。结果显示，aPD-1 mAb在给药后的早期时间点即有效地结合表达PD-1的浸润肿瘤的CD8+ T细胞。然而，这种结合是暂时的，PD-1肿瘤相关巨噬细胞在几分钟内从T细胞表面捕获了aPD-1 mAbs。研究进一步表明，aPD-1 mAb在巨噬细胞的积累取决于药物的Fc结构域聚糖和由宿主骨髓细胞表达的Fcγ受体（Fcγ receptors，FcγRs），在人体中也有类似发现。最后，研究人员证明，在PD-1 mAb给药之前进行FcγRs体内阻断，大幅延长了PD-1 mAb与肿瘤浸润性CD8+ T细胞的结合时间，并增强了小鼠免疫治疗诱导的肿瘤消退。
该研究发现，在小鼠体内，一种免疫检查点阻断剂——aPD-1 mAb在几分钟内即被巨噬细胞从靶细胞中移除，而调控Fc/FcγR或可改善该免疫检查点阻断剂的疗效。
参考文献：Science Translational Medicine 2017;9:eaal3604
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