新型抗结核药物

导读当前结核耐药率不断上升，为何贝达喹啉被视为耐药结核患者的福音？结核病(TB)是严重危害人类健康的传染性疾病，调查研究显示，截止2018年，全球估计有1000万例新发结核病患者，其中约48.4万例为新发耐利福平结核病(RR‐TB)患者，而其中78%的患者为耐多药结核病(MDR‐TB)。

由于抗结核新药的匮乏，耐药结核病的治疗非常困难，临床疗效差、治疗费用高、不良反应大，治疗成功率较低，因此，临床上对于抗结核新药的研发迫在眉睫。贝达喹啉作为新型的二芳基喹啉类抗结核药物，是50多年来第一个新型抗结核药物，主要用于耐多药结核病的治疗，为临床上治疗耐药结核病提供了新的思路，为广大耐药结核病患者带来了福音。一作用机制贝达喹啉是二芳基喹啉类的代表药物，通过抑制结核分枝杆菌(MTB)的ATP合成酶而发挥抗MTB的作用。贝达喹啉能够与ATP合成酶低聚物亚基C相结合，影响ATP合成酶质子泵的活性，导致ATP合成受阻，从而阻止MTB中的ATP能量供应，发挥抗菌及杀菌作用。由于作用机制不同，贝达喹啉与传统的抗结核药物无交叉耐药性，并对敏感菌株、多药耐药菌株以及休眠菌均具有较强的抗菌活性。二药代动力学贝达喹啉经口服后5h内可达到最大血药浓度(Cmax)。在研究的最高剂量范围内(700mg单次给药)，Cmax和药时曲线下面积(AUC)与给药剂量呈正比。贝达喹啉与含约22g脂肪的标准餐(共558kcal)同服时的相对生物利用度较空腹服药时增加了约2倍，因此，贝达喹啉应与食物同时服用，从而提高其生物利用度。贝达喹啉的血浆蛋白结合率>99.9%，在中央隔室的分布容积可达164L。贝达喹啉主要在肝脏中经CYP3A4氧化降解为N‐单去甲基代谢物(M2)。M2抗MTB的活性是贝达喹啉的20%~60%，无明显疗效，但其血浆浓度升高可能导致QT间期延长。如果将贝达喹啉与CYP3A4诱导剂(如利福平、利福喷丁及利福布汀等利福霉素类药物)联用时，可降低贝达喹啉的血药浓度，减弱其疗效。相反，贝达喹啉与CYP3A4抑制剂(如蛋白酶抑制剂、大环内酯类抗生素和唑类抗真菌药物)联用时，贝达喹啉的血药浓度升高，但不良事件发生的风险亦会增加。临床研究表明，贝达喹啉主要通过粪便排泄，原型药物通过肾脏清除的量微乎其微。三临床应用1.说明书适应症：贝达喹啉作为联合治疗的一部分，适用于治疗成人(≥18岁)耐多药肺结核(MDR-TB)。只有当不能提供其他有效的治疗方案时，方可使用。2.超药物说明书使用：在谨慎评估和严密监测下，贝达喹啉可用于6~17岁的MDR‐TB或RR‐TB患者；3.用法用量：成人：第1~2周：每次400mg，1次/d，与食物同服；第3~24周：每次200mg，3次/周，与食物同服，2次用药间隔至少48h。儿童(≥6岁)：体重16~30kg时，第1~2周：每次200mg，1次/d，与食物同服；第3~24周：每次100mg，3次/周，与食物同服，2次用药间隔至少48h，每周的总剂量为300mg。体重>31kg时，第1~2周：每次400mg，1次/d，与食物同服；第3~24周：每次200mg，3次/周，与食物同服，2次用药间隔至少48h，每周的总剂量为600mg。如果在治疗的第1~2周内漏服了1次本品，患者不必补足漏服的药物，而应继续正常的给药方案。从第3周起，如果漏服200mg剂量，患者应尽快服用漏服的剂量，然后继续每周3次的用药方案。四注意事项1.贝达喹啉应在医生直接面视督导下治疗，患者服药时应用水送下并整片吞服，并与食物同服。2.贝达喹啉仅在与其他抗分枝杆菌药物联合治疗时使用，以降低出现贝达喹啉耐药性的风险。治疗时应该与至少3种对患者MDR-TB分离菌株敏感的药物联合治疗。且须保持整个疗程的依从性。漏服或未完成整个疗程的治疗可能导致治疗有效性降低，增加其MTB发生耐药的可能性。3.贝达喹啉用于轻度或中度肝肾损害患者时不需要调整剂量。4.贝达喹啉可延长QT间期。在治疗开始之前以及治疗开始之后至少2、12和24周时，应进行心电图检查(ECG)。若出现QT间期延长，应进行电解质的监测。与其他延长QT间期的药物包括氟喹诺酮类和大环内酯类抗菌药物以及抗分枝杆菌药物氯法齐明等同服，可增加QT间期延长的风险。5.服用贝达喹啉时应避免饮酒、摄入含酒精的饮料和使用其他肝脏毒性药物，尤其是肝功能受损的患者。6.贝达喹啉通过CYP3A4进行代谢，因此在与CYP3A4诱导剂联用期间，其全身暴露量及治疗作用可能减弱。因此，在本品治疗期间，应避免与强效CYP3A4诱导剂，例如利福霉素类(利福平、利福喷汀和利福布汀)或中效CYP3A4诱导剂，例如依法韦仑，进行联用。7.贝达喹啉与强效CYP3A4抑制剂(如蛋白酶抑制剂、大环内酯类抗生素和唑类抗真菌药物)联用时可能增加贝达喹啉的全身暴露量，从而增加发生不良反应的风险。 参考资料[1]中华医学会结核病学分会.中国耐多药和利福平耐药结核病治疗专家共识(2019年版)[J].中华结核和呼吸杂志,2019,42(10):733-749.[2]中华医学会结核病学分会.抗结核新药贝达喹啉临床应用专家共识(2020年更新版)[J].中华结核和呼吸杂志,2021,44(2):81-87.[3]初乃惠,周文强,沙巍.非结核分枝杆菌病治疗药品超说明书用法专家共识[J].中国防痨杂志,2020,42(08):769-787.[4]中华医学会结核病学分会,抗结核新药贝达喹啉临床应用专家共识编写组.抗结核新药贝达喹啉临床应用专家共识[J].中华结核和呼吸杂志,2018,41(6):461-466.[5]富马酸贝达喹啉片说明书.2020年版.西安杨森制药有限公司.