卓超教授、冯四洲教授、庄莉教授专访丨重筛查，早干预，善联合，头孢他啶/阿维巴坦为耐药菌感染提供高效安...
细菌耐药是全球性公共卫生问题，严重威胁人类健康，临床迫切需要新型抗菌药物突破治疗困境。新型抗生素头孢他啶/阿维巴坦（思福妥®）自2019年5月在国内上市以来，以其广谱、高效、安全的特性为耐药革兰阴性菌感染治疗提供了新的有力武器。近日，“2020辉瑞第二届耐药革兰阴性菌论坛”成功举行，大会隆重邀请到钟南山院士、李兰娟院士、郑树森院士等众多领域内顶级大咖，群星汇聚，13城联动，与会学者就耐药菌诊治现状、新共识、新证据、新经验进行了广泛且深入的交流探讨。
会议期间，本报特邀广州呼吸疾病研究所卓超教授、中国医学科学院血液学研究所血液病医院冯四洲教授和树兰（杭州）医院庄莉教授，介绍了我国产金属酶碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌（CRE）感染的防控要点，分享头孢他啶/阿维巴坦给耐药菌感染临床带来的改变。以下整理访谈精粹，以飨读者。
卓超 教授
医学博士、主任医师，博士生导师
广州呼吸疾病国家重点实验室
细菌感染课题组负责人
卫生部细菌耐药监测网学术委员会副主任委员
卫生部抗菌药物临床应用
与细菌耐药评价专家委员会核心委员
卫生部细菌耐药监测网南中国分中心负责人
广东省细菌耐药性监测和质量控制中心负责人
中华医学会细菌感染和耐药防控分会副主任委员
中华医学会呼吸病分会感染学组委员
中华医学会微免分会学组委员
中华预防医学会感染性疾病防控学会常委
中国健康医疗协会感染性疾病分会常委
中国微生物及抗感染专家委员会委员
欧洲微生物及抗感染委员会会员
卓超教授专访视频
血液科患者的感染主要来源于肠道。血液科患者反复住院多次进行化疗，化疗可破坏患者的肠道黏膜屏障，促使病原体从定植入血发生感染，肠道定植菌中以大肠杆菌最常见，而产金属酶表型是大肠杆菌主要的CRE表型。同时，血液科经常采用碳青霉烯类药物作为初始抗生素，高暴露率也使得血液科筛选出CRE，无论产金属酶还是产KPC表型的比例都非常高。因此，在血液科患者中强调进行主动筛查，不仅是筛查病原体种类，而且要筛查属于哪种耐药表型，并应最大程度地减少碳青霉烯类的暴露时间。
如果发生了产金属酶CRE感染，目前可选择的药物有多粘菌素类和头孢他啶/阿维巴坦等。从血液科的角度，考虑到患者免疫功能低下，因此更强调要快速安全杀菌，头孢他啶/阿维巴坦联合氨曲南是较好的选择。在选择药物时也要结合所在科室的流行病学数据，比如该中心CRE的比例超过20%，此时考虑启动预防性抗生素治疗时，一线选择头孢他啶/阿维巴坦联合氨曲南经验性用药就非常恰当。
CRE主动筛查主要有两个时机。一是患者刚入血液科时，此时尚未接受治疗，患者的黏膜屏障还未遭到破坏，此时若早期发现有CRE定植并及时干预，后续发生感染的机会将大大减少。二是患者即将接受化疗或骨髓移植时，此时进行主动筛查，可为后续针对定植或感染的经验性治疗药物选择提供较精准的指导。
在CRE筛查以后，尤其是表型筛查得到确切结果后，应该将干预前移。此时应避免常规应用碳青霉烯类，因为可能会影响后续对治疗CRE药物的敏感性。在完成筛查后立即给予干预，此时入血的细菌载量较少，如能准确用药将其杀灭，后期发生CRE感染的机会和感染的严重程度都将明显减轻。
新近《中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南》2020版更新，同时，《血液系统恶性肿瘤患者碳青霉烯类耐药的肠杆菌科细菌感染的诊治与防控：中国专家共识》也即将出台。作为从事临床微生物感染的医生，在参与这两部由血液科主导的指南性文件编写的过程中，体会到血液科感染不同于其他学科的特点，尤其是患者的宿主因素及血液科流行病学数据在临床防治中的重要性。
以CRE为例。CRE主要定植于肠道，而血液科患者常规碳青霉烯药物暴露较多，因此，在开始化疗后，一方面由于化疗导致肠道黏膜屏障被破坏使得肠道定植的CRE入血，另一方面肠道定植CRE排泄后污染环境造成感染传播，有时甚至可造成血液科CRE爆发流行。因此，在指南更新中强调了对肠道定植CRE的干预前移，早发现，早治疗，减少患者CRE感染的发生率和由此导致的死亡风险增高。
冯四洲 教授
北京协和医学院医学博士
主任医师，教授，博士研究生导师
中国医学科学院血液病医院
造血干细胞移植中心副主任
中华医学会细菌感染与耐药防治分会委员
中华医学会血液学分会抗感染学组副组长
中国药理学会药源性疾病学专业委员会常委
中国老年医学学会血液病学分会常委
中国老年医学学会血液病学分会
移植感染专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会抗白血病联盟专家委员会常委
中国医药教育协会
造血干细胞移植及细胞治疗专业委员会常委
中国研究型医院学会
血液病精准诊疗专业委员会常委
冯四洲教授专访视频
血液科感染经常面对的一个难题是产金属酶CRE检出率较高，主要见于大肠埃希菌。大肠埃希菌是血液科粒缺伴发烧患者发生血流感染最主要的致病菌，其金属酶的检出率在90%以上。对于这类患者，可以多种敏感药物联合进行治疗，如头孢他啶/阿维巴坦联合氨曲南。
头孢他啶/阿维巴坦对于包括CRE在内的耐药革兰阴性菌感染疗效优越，但其对金属酶耐药，而氨曲南可克服头孢他啶/阿维巴坦对金属酶的耐药，且二者联合的副作用也非常小，因此可作为产金属酶CRE治疗的一线选择。本中心应用头孢他啶/阿维巴坦联合氨曲南成功治愈了多例该类型患者，值得大家关注与进一步探索。
如何更好地预防和控制CRE感染是当前全球抗生素领域的热点和难点。目前越来越多的研究关注CRE主动筛查研究。尤其是在血液科，由于一些特殊原因，患者的微生物送检率和阳性率较低，导致患者发生感染时难以明确病原菌，多采用经验性广谱抗生素治疗。广泛开展CRE筛查可为控制危重病感染提供指导依据。考虑到单次筛查阳性率较低，建议采取至少每周一次连续数周筛查以提升阳性率。
经筛查发现有CRE定植的患者如果出现寒战发热等症状，若预判存在CRE血流感染，可提早进行经验性治疗。当然，并非所有定植患者出现粒缺发热都要开始抗CRE治疗，研究发现，血液科患者发生CRE血流感染的高危因素包括严重黏膜炎、CRE定植等。因此，主要是针对CRE定植合并严重黏膜炎，或者多部位定植患者给予经验性治疗。此前本人曾在发表的研究中提出“靶向经验性治疗”的概念，也就是说，对于高度怀疑CRE血流感染的患者，可以启动经验性抗耐药菌治疗。
CRE主动筛查还有助于提高医务人员对CRE的重视度，并通过隔离和注意手卫生等途径减少患者传播，显示出对耐药菌感控的重要价值。
目前，《中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南》2020更新版已经定稿，《血液系统恶性肿瘤患者碳青霉烯类耐药的肠杆菌科细菌感染的诊治与防控：中国专家共识》也进入最后修订阶段。基于耐药菌是粒缺致患者死亡的重要因素之一，新版指南高度重视耐药菌感染问题，以较大篇幅介绍了耐药菌感染和定植问题，其中在流行病学部分，增加了大篇幅的定植相关数据。在治疗方面，针对耐药菌提出了经验性治疗和分层治疗的理念，强调对于CRE发生率高的粒缺患者要尽早开始经验性治疗。
庄莉 教授
教授，副主任医师
树兰（杭州）医院重症医学科副主任
肝移植副主任
浙江省医师协会器官移植分会常委
浙江省医学会器官移植分会委员
中华医学会外科学分会移植学组委员
中华医学会器官移植学组肝移植分会秘书
中国医师协会器官移植医师分会
器官捐献专业委员会副秘书长
中国研究型医院学会加速康复外科专业委员会
肝脏移植加速康复学组委员
中国医师协会全国医师定期考核器官移植专业编辑委员会移植管理专业组秘书
庄莉教授专访视频
临床耐药治疗形势严峻 头孢他啶/阿维巴坦应运而生
危重患者重症感染，尤其是CRE等耐药菌感染，是临床各专科普遍面临的难题，以重症医学科、呼吸科、感染科、移植科等学科尤为突出。在临床多学科的翘首期待中，头孢他啶/阿维巴坦上市了，为应对耐药肺炎克雷伯杆菌等重症感染提供了有力的武器。随着应用的推广和临床经验的积累，也逐渐产生新的问题，需要继续通过基础和临床研究深入探索，以期在抗生素缺乏、耐药菌肆虐的时代，给患者带来更大的福音。
合理化、个体化应用抗生素是每位临床医生都必须掌握的抗生素应用原则。如何将这一原则落实到临床实践中，离不开一系列严密的临床细菌监测和检查手段，包括微生物二代测序、咽拭子或肛拭子定植菌检测等，同时结合临床对患者症状和感染部位的观察以及影像学检查等进行综合判断，从而确定导致患者重症感染的病原体，并进一步明确其药敏情况。以本院肝移植中心为例，目前中心已经建立了一套简便有效的应对重症感染的医疗模式，在移植前对移植患者进行抗生素使用和细菌定植情况等全身综合评估，移植后进行肛拭子、咽拭子等常规测定，同时对供体来源感染进行全面检测，包括供体既往病史、用药和治疗情况以及供体的病原体检出情况，以及对保存供体的器官保存液取样进行二代测序或培养等。在移植后尚未找出病原体前强调抢先治疗，给予经验性抗生素应用，在明确病原体后及时调整抗生素应用。
一旦检出耐药菌，继续经验性用药就很难带来临床获益，需要立即转换方案，进行联合药敏检测或者换用抗生素等，这些举措也能够取得较好的控制。总之，在临床上应该根据患者实际病情尽早检测以明确致病病原体，并根据药敏结果、组织分布、药代动力学等参数综合选择合理的抗生素。
明确耐药形势非常严峻，我们在临床上不仅遇到耐药鲍曼不动杆菌、耐药肠杆菌，甚至还遇到耐药真菌，而供选择的药物种类非常有限。因此，在如此严峻的抗感染形势下，不能仅仅依赖抗生素，还应该强调内外科综合诊疗手段的应用，比如外科对于有明确感染部位的感染必须充分引流。在既有药物情况下，合理用药是缓解细菌耐药进程的有效途径，绝不可“大而全”，一味追求“高级”抗生素。本中心临床实践经验亦表明，在抗生素使用级别降下来之后，耐药菌的发生率有所降低。总结来说，在多学科综合诊疗前提下合理应用抗生素是应对耐药菌感染严峻形势的有效举措。