乙肝功能性治愈新进展！Vir、强生抢夺RNAi疗法新战场
目前，市面上销售的乙肝药物只能抑制病毒复制，而不能清除病毒。基于RNA干扰（RNAi）技术的药物，能以高度特异性方式寻找、结合并破坏HBV RNA转录本、沉默所有HBV基因产物、阻止病毒蛋白产生，并在当前护理标准核苷酸和核苷类似物作用的逆转录过程上游进行干预。目前，有多家药企正在利用RNAi技术开发治疗慢性乙肝的药物，包括：Vir/Alnylam（VIR-2218）、Arrowhead/强生公司（JNJ-3989）、Dicerna/罗氏公司（DCR-HBVS）、Arbutus公司（GalNAc-RNAi药物AB-729）等。
Vir/Alnylam（VIR-2218）
VIR-2218为皮下注射剂，目前处于慢性乙肝临床II期研究。VIR-2218靶向HBV X基因组的保守区域。该药最初由Alnylam公司开发，原名ALN-HBV-02。2017年Alnylam与Vir签署了一份价值高达10亿美元的协议，双方共同推进Alnylam公司的HBV项目。
VIR-2218旨在沉默所有10种HBV基因型的cccDNA和整合DNA中的HBV转录物，以降低HBsAg水平。在EASL 2020会议上，Vir/Alnylam公布了两项VIR-2218的最新研究进展，摘要显示，在进行中的24名慢性乙肝患者的试验中，部分接受剂量为50 mg VIR-2218治疗的患者的乙肝表面抗原水平在第12周已达到HBsAg水平的最大下降，平均下降值为1.5 log10 。而且在这一患者群中，在接受治疗28周时乙肝表面抗原水平仍然比基线降低1 log10。
Arrowhead/强生（JNJ-3989）
JNJ-3989（ARO-HBV）是Arrowhead第三代针对乙肝病毒的皮下注射用RNAi药物。JNJ-3989可沉默所有HBV基因产物，并在当前护理标准核苷酸和核苷类似物作用的逆转录过程上游进行干预，这将使机体的天然免疫防御系统清除病毒，并实现功能性治愈。2018年10月，Arrowhead与强生旗下杨森公司达成了授权合作协议，开发和商业化JNJ-3989。目前，JNJ-3989正在开展一项为期48周的IIb期研究。
在EASL 2020年会上，Arrowhead公司公布了JNJ-3989与核苷(酸)类似物(NA)双联疗法的II期临床数据，以及JNJ-3989、JNJ-6379、NA三联疗法的首批临床数据。结果表明，最初对JNJ-3989产生应答的38例患者中，15例患者在接受治疗392天后将 HBsAg水平持续维持在比基线降低1log10以上的水平。HBV RNA、HBeAg、HBcrAg的降低在所有队列中都可见，并且在HBsAg持久应答者中比非持久应答者更明显。从第85天到第392天，未发现新的药物相关不良事件。这些结果支持对JNJ-3989+NA联合治疗方案进行更长时间的评估，目的是为CHB患者提供功能性治愈。
Dicerna/罗氏（DCR-HBVS）
DCR-HBVS（RG6346)是Dicerna Pharmaceuticals公司自主研发的乙肝RNAi药物。在小鼠HBV感染模型中观察到，这一方法使循环乙肝表面抗原（HBsAg）下降了99.9%以上。罗氏（Roche）去年10月与Dicerna就这款在研RNAi疗法达成合作开发协议，协议金额达到14.7亿美元，根据罗氏与Dicerna公司的协议，罗氏将接手进行2期临床试验及以后的开发工作。
今年8月，Dicerna Pharmaceuticals公司在其线上研发日活动中发布了DCR-HBVS 1期概念验证研究中获得的积极研究结果。结果表明，DCR-HBVS能够将已经接受抗病毒疗法的慢性乙肝患者血液中的乙肝表面抗原（HBsAg）水平进一步降低1.8 log10，并表明了其在敲低慢乙肝患者中 HBsAg 强且持久的潜力。而且，在任何用药组中，DCR-HBVS治疗均未观察到严重不良事件。
展望
乙肝是世界医学难题，3种目标中的部分治愈、功能性治愈、彻底治愈，目前医药学界已能够企及功能性治愈。用临床术语来说，对乙肝的功能性治愈是将病毒表面抗原和DNA水平降低到无法检测的水平，并在病人完成治疗后6个月里保持该水平。
新的希望来自RNA技术在治疗该疾病中的潜力。目前，已有多款靶向乙肝病毒RNA的创新疗法在慢性乙肝患者中显示出显著降低乙肝表面抗原的疗效，除了上述列举的几款RNAi药物，还有Arbutus公司的GalNAc-RNAi药物AB-729、GSK/Inois的反义RNA药物GSK 3228836等多款新药正在进行临床试验。这场竞赛最终将归结为安全（尤其是肝毒性）和持久地降低HBsAg水平，现在的重点是在扩大的临床试验中，这些药物仍能持续降低HBsAg水平。我们相信，“功能性治愈”慢性乙肝也会很快像丙肝治愈一样成为可能。
参考来源
1.ILC Searching for a functional cure while battling rivals, Vir and Alnylam post hep B data peek
2.ILC J&J's RNAi suppresses hepatitis B for 48 weeks after last dose
3.ILC GSK's antisense hep B hopeful hits positives in midstage test, rivaling RNA therapies