卢宏韬点评 | 癌症免疫治疗潜力军——CD39抑制剂

ATP-腺苷（adenosine, ADO）通路对肿瘤微环境中的先天免疫和适应性免疫起着关键调节作用。因此，科学家们正在开发靶向这一通路的多种临床策略，以期能够用于癌症治疗。除了CD73拮抗剂和A2A受体抑制剂最近的临床数据已证明了调节这一通路的治疗潜力，可阻断腺苷（ADO）产生的CD39抑制剂也正在临床试验中接受评估，如Tizona Therapeutics/ AbbVie的TTX-030、Innate Pharma/AstraZeneca的IPH5201、Surface Oncology的SRF617均已进入I期临床开发阶段。

由应激或垂死的细胞释放的ATP提供了炎症信号，这对于有效的先天和适应性免疫反应至关重要。相比之下，细胞外ATP (eATP)被水解为胞外腺苷（ADO）会限制免疫反应。而eATP被水解为胞外腺苷（ADO）主要受CD39和CD73这两种胞外酶（ecto-enzymes）的调控（图1）。

图1 肿瘤微环境中的ATP–ADO轴 | 在肿瘤微环境(TME)中，积累的细胞外ATP (eATP)既可以通过2型purinergic受体(P2XRs和P2YRs)刺激细胞炎症活动，也可以通过胞外核苷酸酶CD39和CD73的顺序作用被降解为免疫抑制性腺苷(ADO); CD39和CD73在缺氧TME中的多种细胞类型中广泛表达和上调。在某些组织或肿瘤类型中，ADO也可能通过其他途径产生，如碱性磷酸酶(ALP)介导的ATP处理或CD38、CD203a和CD73介导的NAD+的顺序分解代谢。高水平的细胞外ADO通过作用于腺苷受体(A2A、A2B等)而驱动TME内的免疫抑制微环境。细胞外ADO的生物利用度受腺苷脱氨酶(ADA)的调节，ADA可将ADO转化为肌苷。（来源：Nature Reviews Immunology）

其中，CD39由ENTPD1基因编码，是一种胞外核苷酸酶，可结合细胞外ATP (eATP) 并将其转换为具有广泛免疫抑制作用的细胞外腺苷（ADO）。该酶在多种人类肿瘤中高表达，包括淋巴瘤、肉瘤、慢性淋巴细胞白血病、肺癌、胰腺癌、卵巢癌、肾癌、甲状腺癌和睾丸癌。虽然在某些情况下，与正常细胞相比，肿瘤细胞会过表达CD39，但在肿瘤微环境中，最一致高表达CD39的细胞类型是血管内皮细胞、成纤维细胞和几个亚群的免疫细胞，包括NK细胞、CD4+CD25+调节性T(Treg)细胞、巨噬细胞和肿瘤特异性效应T细胞。

来源：Nature Reviews Immunology

7月29日，最新发表在Nature Reviews Immunology 杂志上题为“Targeting CD39 in cancer”的综述中 ，来自澳大利亚QIMR Berghofer医学研究所以及美国Tizona Therapeutics公司的3位科学家总结了CD39和细胞外ATP (eATP)对各种细胞类型(表1)和免疫过程的影响，并讨论了其作为癌症新靶点的潜力。

一、CD39对不同免疫细胞的影响

表1CD39和CD39抑制剂对肿瘤微环境中不同免疫细胞的影响

来源：Nature Reviews Immunology

表1清晰总结了CD39在肿瘤微环境中的巨噬细胞、骨髓来源的抑制性细胞(MDSCs)、嗜中性粒细胞、CD4+或CD8+效应T细胞、调节性T细胞（Tregs）、TH17细胞、NK细胞以及抗原递呈细胞中的作用，以及这些细胞对CD39抑制剂的响应。

二、CD39抑制剂的作用机制

图2 来源：Nature Reviews Immunology

如图2所示，CD39的治疗性抑制剂可通过多种机制增强肿瘤微环境中的抗肿瘤免疫力。这些机制笼统来看，可分为两种：1）使免疫抑制性腺苷（ADO）降低；2）使细胞外ATP (eATP)增加。除了增加eATP的积累，抑制CD39的酶活性还可通过抑制ATP的降解降低腺苷（ADO）的积累，从而阻止多种浸润的免疫细胞（如表达了A2A和/或A2B受体的NK细胞和T细胞）的免疫抑制（图2b）。eATP水平增加还会激活髓系细胞上的P2X7（ eATP受体），导致炎性小体介导的促炎细胞因子（如IL-18和IL-1β）的释放，从而支持效应T细胞和NK细胞介导的细胞毒性。eATP水平升高还会诱导P2X7+巨噬细胞的细胞焦亡（图2c）。此外，增加的eATP还可与树突状细胞上的P2X7结合，增强抗原递呈和和成熟，进一步支持抗肿瘤免疫(图2d）。

三、CD39抑制剂的临床开发

如表2所示，目前全球有3款靶向CD39的药物已经进入人体试验，一些其它临床前项目（如科望医药的ES002、Igenica的9-8B、Secarna公司的一款反义寡核苷酸候选疗法）也正在开发中。目前还没有来自患者的数据可用于评估单药治疗或联合治疗的安全性。小鼠中基因敲除ENTPD1显示，CD39的缺失可导致许多生理系统的失调，包括炎症、血管生成、凝血和葡萄糖耐受。不过，这些症状的严重程度“有限”，有些只在老龄小鼠中出现。

表2 目前正处于临床前或临床研究阶段的CD39拮抗剂

来源：Nature Reviews Immunology

四、CD39抑制剂的联合治疗

图3 来源：Nature Reviews Immunology

图3总结了可与CD39靶向疗法联合的其它癌症疗法，包括：

  • 抗CD39与其它腺苷通路抑制剂联合：CD39与腺苷通路其它成员（CD73、A2A受体、A2B受体和CD38）共阻断可能通过增加免疫刺激性细胞外ATP (eATP)水平以及完全阻断腺苷(ADO)的免疫抑制作用而提供治疗益处。阻断ATP-ADO轴的多个参与者可能会减轻潜在替代途径的影响。
  • 抗CD39与抗PD-1/CTLA-4联合：联合阻断CD39和其它免疫检查点(如PD-1/CTLA-4)在临床前模型中显示出了联合的抗肿瘤效果。在某些情况下，CD39与检查点抑制剂靶细胞共同表达，如与耗竭T细胞上的PD-1共表达、与巨噬细胞上的PD-L1共表达。
  • 抗CD39与化疗/放疗联合：化疗或放疗诱导的肿瘤细胞死亡会增加eATP和肿瘤抗原的释放。用抗体阻断CD39可使肿瘤微环境中的eATP维持在较高水平，改善树突状细胞的抗原递呈，从而进一步增强抗肿瘤免疫。
  • 抗CD39与过继细胞转移疗法联合：过继细胞转移（如CAR-T治疗）的抗肿瘤效果可能内在地受到适应性耐药机制（包括CD39上调或遭遇low-eATP/high-ADO的肿瘤微环境）的限制，抗CD39或抗CD73可能有助于减轻这些耐药机制，提高抗肿瘤疗效。
  • 抗CD39与ADCP/ADCC联合。细胞外腺苷（ADO）的减少也可能增加携带Fc受体(FcR)的效应细胞（如NK细胞、巨噬细胞)的效应功能。解除对巨噬细胞和NK细胞的抑制应可分别促进肿瘤抗原定向抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC，指抗体的Fab段结合病毒感染细胞或肿瘤细胞的抗原表位，其Fc段与NK细胞等杀伤细胞表面的FcR结合，介导杀伤细胞直接作用于靶细胞）和抗体依赖的细胞介导的吞噬作用(ADCP)。eATP也有可能直接刺激这些细胞群，但目前还未获得支持性证据。

五、小结

图4 ATP和ADO在TME中的阴阳关系 | 如前文所述，细胞外ATP (eATP)和细胞外腺苷(ADO)的平衡调节肿瘤微环境(TME)的炎症水平和多种细胞类型的行为和功能。eATP通过结合purinergic受体对TME中的多种细胞类型发挥免疫刺激作用。相反，ADO通过触发许多相同细胞类型上的ADO受体，通过多种机制抑制免疫反应。
如前文所述，靶向CD39的疗法可能以多种方式影响肿瘤-免疫相互作用（图4）。由于该分子在维持抑制性肿瘤微环境方面起着关键作用，因此，很多人对这类疗法非常关注和期待。不过，值得注意的是，对一些早期临床结果的解读需谨慎，究竟CD39能否从众多癌症免疫治疗新靶点中脱颖而出，还需更多临床数据的验证。

专家点评

科望医药 首席科学官 卢宏韬博士

腺苷通路是肿瘤微环境中抑制免疫系统的一个很重要的负调节通路，其中比较受关注的靶点包括CD39、CD73以及一些腺苷受体。从以下几点来看，CD39可能是前景最好的靶点。1）首先，抑制CD39能够抑制腺苷的产生，而减轻腺苷诱导的免疫抑制，这方面的作用与抑制CD73相同；2）其次，抑制CD39可抑制其底物，即ATP的降解，从而保持ATP的水平，这很重要，因为ATP是一种免疫激活剂，能够激活免疫系统，特别是对于抗原递呈细胞（Antigen-Presenting Cells, APCs），ATP可激活树突状细胞（Dendritic Cells）和巨噬细胞（Macrophages）中CD86共刺激分子的表达，从而增强APCs的抗原递呈功能，激活T细胞；此外，ATP也会引起 IL-18和IL-1β的分泌，激活IL-18通路，这在肿瘤微环境中非常重要，最近有一篇Nature论文证实，IL-18在激活肿瘤微环境中的免疫细胞方面起关键作用；也就说，ATP除了对APCs细胞有很强的激活作用，还能激活一些重要的细胞因子；3)第三，在肿瘤微环境中，CD39在调节性T细胞（Tregs）中也高表达，而CD73在这类细胞中基本上不表达。这是一个很大的区别。抑制CD39对抑制调节性T细胞（Tregs）的功能也有很强的作用，从而也会增强效应T细胞的功能；4）第四，与PD-1相同，CD39在肿瘤耗竭T细胞中也高表达，特别是在PD-1抗体治疗之后，激活腺苷通路是肿瘤抵抗PD-1抗体的重要机制之一；因此抑制CD39可能会逆转耗竭T细胞这种功能失调的状态，重新激活T细胞；此外，将CD39抗体与PD-1抗体联合可能会达到更好的抗肿瘤效果。综合这几点，我认为，靶向CD39有望比靶向CD73达到更好的疗效。
也是基于以上这些考虑，科望生物在刚刚成立之时就对CD39这一靶点进行了布局。目前，公司的CD39抗体ES002的开发已经在最后的CMC阶段。在去年的SITC会议上，我们公布了部分临床前数据。在多发性骨髓瘤动物模型中，ES002单药治疗在很低浓度下就能达到非常好的抗肿瘤效果。这些数据也让我们对ES002后续的临床开发更加有信心。
总体而言，我非常看好CD39抑制剂的前景，我认为这是未来IO领域一个非常重要的靶点。不过，目前来说，CD39抗体的开发也有很多挑战亟待克服。其中一个重要的问题是，目前为止，大部分CD39抗体只能识别人的CD39，因此，不能利用普通小鼠模型中来有效评估这些抗体的作用。而在利用表达人CD39的人源化小鼠模型来开展研究方面，业界也还没有准备充分，因此，如何找到一个理想的动物模型来检测CD39抗体的功能是目前的一大挑战。第二个挑战是，迄今为止，还没有任何临床数据发表，因此目前我们还不知道CD39抗体的疗效是不是像我们根据临床前研究数据预测的那样好，另外，安全性方面会不会有问题也是一个未知因素。不过，也许很快（几个月或一年之内）就会有关于CD39抗体的I期临床数据公布，到那时，我们就会对这个靶点更加了解，更有依据地进行下一步的开发。

参考资料：

1# Achim K. Moesta et al.Targeting CD39 in cancer. Nature Reviews Immunology (2020).

2# Cancer Cell | 陈翔/刘洪合作揭示腺苷调控肿瘤PD-L1新机制——为黑素瘤患者PD-1单抗治疗提供新诊疗策略（来源：BioArt）

热门疗法/技术/靶点

蛋白降解剂 | 基因治疗 | NK细胞疗法

CAR-T疗法| RNA疗法 |多特异性抗体
溶瘤病毒  | 抗体偶联药物|iPSC疗法

KRAS抑制剂|PARP抑制剂 |CD47抑制剂

点亮“在看”，好文相伴

赞 (0)

相关推荐