高血压，沉默的杀手，炎症反应是帮凶 | Science子刊
高血压是以体循环动脉血压增高（收缩压≥140 mm Hg，舒张压≥90 mm Hg）为主要特征，可伴有心、脑、肾等器官的功能或器质性损害的临床综合征。它是最常见的慢性病，也是心衰和脑卒中等心脑血管疾病最主要的危险因素。据统计，高血压患者发生卒中的危险性是正常人的4到6倍。
在我国和西方发达国家，高血压是最流行的疾病。我国有超过1/4的成年人患有高血压，并且发病率仍在持续增高。2013年，世界卫生组织估计，全球患有不可控高血压的人数接近10亿，这种疾病导致的死亡占成人死亡的12%。
大多数高血压疾病的病因尚不清楚，但近年来，越来越多的证据表明，炎症不仅与高血压有关，而且可能是推动疾病进展的重要因素[1,2]。此外，高血压具有自身免疫性疾病的某些特征，其中抗原提呈细胞（antigen-presenting cells，APCs，指具有摄取、处理抗原并将抗原信息提呈给T淋巴细胞的一类细胞）和T细胞都能引起更高的血压[3,4]。
尽管人们认识到过度的炎症会升高血压，但从机制上讲，人们对于高血压对炎症和全身免疫反应的影响知之甚少。这个问题很重要，因为血压的初始升高可能引发一个恶性循环，借此，炎症和血压的进一步升高将大大加快病理的进展。
6月28日，浙江大学医学院沈啸课题组在 Science Immunology 发表了他们的最新研究成果，系统分析了高血压下免疫系统的改变，并阐明了造成这一改变的始因。
图片来源：Science Immunology
首先，为了确认高血压是否影响免疫反应，该团队研究了正常血压的小鼠和血管紧张素Ⅱ（Ang II）诱导的高血压小鼠在接种卵清蛋白（ovalbumin，OVA）后的反应。
结果显示，与正常血压的小鼠相比，高血压小鼠的OVA-特异性CD8+T细胞的绝对数量和百分比均明显增加（下图A）。此外，高血压小鼠的CD4+T细胞应答升高，表现在用主要组织相容性复合体（MHC）II类肽OVA 323–339 再刺激后 IL-2表达增加（下图D）。这些数据表明，Ang II诱导的高血压会增强T细胞活化，以响应OVA免疫。
图片来源：Science Immunology
在高血压小鼠模型中，抗原特异性T细胞免疫应答增强还表现在T细胞介导的自身免疫性糖尿病和自身免疫性肝病加重上。这表明，高血压使小鼠易患更严重的T细胞介导的免疫性疾病。
高血压小鼠患自身免疫性糖尿病。(A) 大量的OT-IT细胞（来自OT-I转基因小鼠的CD8+T细胞）静脉输注到正常血压的RIP-mOVA小鼠中，2周后小鼠处于糖尿病阈值，血糖水平平均为205±21 mg/dl；(B)高血压小鼠中更具攻击性的糖尿病伴随胰周引流淋巴结（pancreatic DLN）中OT-IT细胞的积聚增加；（C）免疫组化显示高血压小鼠胰岛内CD3+T细胞明显增多。注：一氧化氮合酶抑制剂 N-硝基-L-精氨酸甲酯（L-NAME）可通过不同于Ang II的机制触发高血压。（图片来源：Science Immunology）
高血压小鼠患自身免疫性肝病。(E) 高血压小鼠肝脏中的CD4+T细胞产生的促炎性细胞因子TNF-α（肿瘤坏死因子α）和IFN-γ明显高于正常血压小鼠；(F) 组织学分析显示，高血压肝脏坏死加剧。（图片来源：Science Immunology）
在确认高血压对免疫反应的影响后，研究人员进一步探讨了其相关炎症反应是如何触发的。
对免疫系统的分析表明，高血压小鼠T细胞自身活性亢进有限，而最显著的改变是APCs上调了共刺激因子CD86的表达。
研究人员注意到，来自高血压小鼠的脾脏树突状细胞（dendriticcells，DCs）和腹腔巨噬细胞(macrophages) 的CD86表达高于正常血压小鼠。这一现象还能在高血压小鼠的肝脏枯否氏细胞（Kupffer cells）上观察到。
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为了确定血压是否影响APCs表达CD86，他们在Ang II输注期间用一种降低血压的药物 hydralazine 联合治疗小鼠，使血压正常化。当血压降低到正常水平时， APCs的CD86上调完全消除。
这些数据证明，CD86过表达是高血压下T细胞反应亢进的原因。
那么，高血压个体中CD86表达为什么会上调呢？是什么引发炎症过程呢？
考虑到高血压是一种非感染性系统性炎症，研究人员推测，持续高血压引起的血流动力学紊乱可能导致正常组织释放或形成损伤相关模式分子（damageassociated molecular patterns，DAMPs）。
DAMPs是哺乳动物自身具有的分子，在正常状态下它们在细胞外的浓度很低。当组织细胞受到损伤、缺氧等刺激后，这些分子会释放出来造成局部组织高浓度，由此吸引免疫细胞并激活免疫系统参与修复。
为了验证这一假设，研究人员检测了血浆里一系列DAMPs分子的浓度，发现只有ATP的含量显著升高。
图片来源：Science Immunology
为了更详细地研究ATP，研究人员测量了高血压小鼠疾病过程中的血浆ATP水平。从诱导高血压后的第3天，小鼠血浆ATP浓度开始升高，并分别在第5天（L-NAME诱导高血压组）和第6天（Ang II诱导高血压组）显著升高，峰值为3 μM。
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此外，高血压也通过脾脏树突状细胞上调CD86的表达。这一过程最早从诱导小鼠高血压后的第4天开始，在第7天和第14天有显著意义。CD86表达的动力学与血浆ATP水平的升高一致。
图片来源：Science Immunology
考虑到骨髓细胞表达几种不同的 ATP P2 受体，研究人员接下来开始确认哪些受体介导了ATP的作用。他们发现，P2X7似乎是高血压下树突状细胞启动T细胞免疫能力增强的核心。
系统性的细胞外液ATP浓度升高作为“危险信号”动员免疫细胞，尤其是通过P2X7受体诱导APCs上调CD86的表达。而水解细胞外ATP或者阻断P2X7受体均可有效阻断高血压下CD86的上调并纠正T细胞的高反应性。
高血压相关炎症的启动通路与结果（图片来源：浙江大学医学院沈啸课题组）
最后，为了确定血浆ATP在高血压患者中的相关性，研究人员分析了高血压患者（n=44）和正常血压对照（n=30）的血浆ATP水平，发现前者的ATP水平明显更高，与小鼠实验结果一致。
“这些多余ATP并不是由于红细胞破裂造成的，高血压病人并未发生溶血。之前发表在《美国科学院院刊》的一项研究指出，红细胞在受到特殊血流动力的影响下，会主动释放ATP到胞外。”沈啸解释道。
这一系列结果强烈提示，ATP-P2X7-CD86通路的打开是高血压下早期致炎的核心事件。
至此，沈啸课题组证明了血浆ATP的增加是高血压最早的标志之一，并直接导致APCs介导的T细胞对免疫挑战的过度活动，从而使高血压小鼠易患免疫介导的疾病。这些过度的免疫反应也可能导致高血压的进展。
除了揭示了一个导致高血压相关炎症反应的起始分子，阐释了一条高血压导致免疫系统改变的分子通路，这项研究还有两点潜在应用价值：
1、提示血浆ATP浓度升高和APCs 上CD86的表达增强可作为高血压下炎症的可测量指标，这些指标有可能作为标记物被用来提示高血压相关病理进展严重程度。
2、提示抑制红细胞ATP释放或者阻断P2X7受体有可能成为治疗高血压相关疾病的新策略。
ATP的释放促发高血压下的免疫反应 （视频来源：浙江大学学术委员会）
小结
领域： 高血压
杂志： Science Immunology
亮点：
1）浙江大学沈啸课题组的研究揭示了一个导致高血压相关炎症反应的起始分子，阐释了一条高血压导致免疫系统改变的分子通路；
2）这一发现提示了新的生物标记物（ATP）和药物靶点（ATP的释放或P2X7的受体），为高血压严峻的防控形势带来了希望。
相关论文：
[1] T. J. Guzik, et al. Role of the T cell in the genesis of angiotensin II induced hypertension and vascular dysfunction. J. Exp.Med. (2007).
[2] A. Kirabo, et al. DC isoketal-modified proteins activate T cells and promote hypertension. J. Clin. Invest. (2014).
[3] M.S. Madhur, et al. Interleukin 17 promotes angiotensin II-induced hypertension and vascular dysfunction. Hypertension (2010).
[4] N. Wilck, et al. Salt-responsive gut commensal modulates TH17 axis and disease. Nature (2017).
[5] Tuantuan V. Zhao et al. ATP release drives heightened immune responses associated with hypertension. Sci. Immunol. (2019).
参考资料：
1# 炎症与免疫反应是高血压的重要影响因素
2# 高血压为什么伴有低度炎症？（附讲解视频）| Science Immunology