Nature重磅：癌症研究资料宝库大升级，涉及上千细胞系，8大类数据全面翻新
领域：癌症
杂志：Nature & Nature Medicine
亮点：
1）1篇Nature论文描述了癌细胞系百科全书（CCLE）大型文库的重大升级，首次提供了超越中心法则的数据
2）1 篇Nature Medicine论文首次大规模分析了近千个癌细胞系的200多种代谢物，揭示了基因特征和表观遗传对癌细胞代谢的重要影响
癌细胞系的大型文库收集了代表癌症患者肿瘤类型的细胞，既可以帮助深入理解肿瘤独特的遗传特征，也可以用来判断肿瘤对现有疗法或潜在疗法的敏感性。来自这类文库的数据对于为患者开发新的治疗方案非常宝贵。
癌细胞系百科全书(Cancer Cell Line Encyclopedia，CCLE)就是这样一个例子。
CCLE细胞系概述（图片来源：Nature）
2008年，Broad Cancer Program联合诺华生物医学研究所筹建了CCLE。2012年，CCLE的合作者深入研究了该文库所含细胞系的基因组特征和药物敏感性，对所有947个细胞系的基因表达、染色体拷贝数、靶基因测序数据，以及对一些药物的响应特征进行了编目。这些信息对抗癌药的研发具有重要的指导意义，例如，对确定PRMT5基因是某些脑癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌和血癌的潜在靶点起了帮助。
图片来源：Nature
5月8日，发表在Nature上的一篇论文[1]显示，来自Broad研究所等机构的科学家们通过整合新的细胞系、添加新的数据大大丰富了这一癌症研究资源。
图片来源：Nature
由Levi A. Garraway和William R. Sellers带领的团队报告了CCLE数据集的重要扩充，包括：1）1019个细胞系的RNA测序数据、2) 954个细胞系的microRNA表达谱数据、3）899个细胞系的反向蛋白质阵列数据、4)897个细胞系的全组蛋白修饰数据、5）843个细胞系的DNA甲基化数据、6）329个细胞系的全基因组测序数据以及7）326个细胞系的全外显子组测序数据。
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其中，为了研究DNA甲基化对mRNA表达的影响以及由此引起的基因依赖的改变，研究人员评估了启动子甲基化。正如预测的那样，研究发现，许多基因的mRNA基因表达与启动子甲基化呈显著负相关。包括SOX10、PAX8、HNF1B、HNF4A在内的关键谱系转录因子的启动子超甲基化与特定的基因依赖相关。
据悉，更新的数据集可以在https://depmap.org/portal/ccle/免费获取。该数据集还融合了来自Broad研究所Cancer Dependency Map (DepMap)团队的CRISPR和RNA干扰基因依赖数据，以及来自Wellcome Trust Sanger研究所Genomics of Drug Sensitivity in Cancer项目的药物敏感性数据，揭示了潜在的抗癌药靶点以及相关生物标志物，如，研究表明，高水平pSHP2是癌细胞系对RTK抑制剂敏感的标志物。
Sellers表示，他们希望，这些数据能够对工业界和学术界改进药物研发起到广泛的帮助。
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同一天，发表在Nature Medicine上的另一篇相关论文中[2]，为了进一步了解癌症的代谢多样性，由Sellers带领的另一个团队利用液相色谱-质谱联用技术(LC-MS)研究了CCLE中来自20多种癌症的928个细胞系的225种代谢物的丰度，为癌症生物学开辟了新的视角。
图片来源：Nature Medicine
虽然，先前已有很多研究致力于揭示癌症的代谢变化，但这是对这一规模和多样性的细胞系集合首个如此系统的代谢组学调查。
为了获得系特异性（lineage-specific）分布，研究人员评估了主要癌细胞系中每一种代谢物的平均丰度。这使得他们获得了癌细胞系中代谢物水平的跨系（cross-lineage）对比数据。比如，研究显示，磷酸肌酸在食道癌细胞系中积累，但在肾癌或血癌细胞系中不积累；相反，1-甲基烟酰胺在大多数肾癌和胸膜癌细胞系中含量很高，但在很多其它癌细胞系中含量较低（下图）。这些数据表明，模型癌细胞系的代谢确实存在谱系差异。
数据来源：Nature Medicine
除了谱系，癌细胞的基因和表观遗传特征也可能会改变细胞代谢。例如，该研究发现，2-羟基戊二酸盐(2-hydroxyglutarate ，2HG) 异常积累的细胞系大多数表达IDH1或IDH2突变体(下图）。此外，KEAP1突变是与谷胱甘肽和NADP+最密切相关的遗传特征；平均而言，在KEAP1突变的癌细胞系中，这些氧化还原代谢产物的水平大约是未突变的癌细胞的两倍。值得注意的是，与KEAP1和IDH1突变与癌细胞特定代谢产物水平具有强相关性不同，包括EGFR、KRAS、NRAS、TP53、PTEN和TSC1/2在内的许多常见致癌基因与上述代谢产物的相关性较弱，甚至不显著。
图片来源：Nature Medicine
在表观遗传方面，研究表明，DNA甲基化可调节癌细胞系代谢物丰度，例如，SLC25A20（肉碱/酰基肉碱转位酶）的甲基化与长链酰基肉碱类代谢物(如oleylcarnitine)的积累具有很强的相关性（下图）；脯氨酸水平的降低与PYCR1（编码一种酶将吡咯啉-5-羧酸酯转化为脯氨酸）的超甲基化有关；丙氨酸水平下降与GPT2的超甲基化有关。科学家们还发现，DNA超甲基化似乎是通过抑制某些代谢物降解途径或限制生物合成途径来影响和调节代谢物水平。
图片来源：Nature Medicine
总结来说，该研究揭示了癌细胞的代谢依赖性，具有重要的意义。例如，进一步的数据分析表明，一种名为犬尿氨酸（kynurenine，一种免疫抑制代谢物）的代谢物水平有望作为某些免疫疗法的预后生物标志物；此外，抗癌药天冬酰胺酶（asparaginase）的使用有望扩大，异常的ASNS超甲基化可使胃癌和肝癌亚型对天冬酰胺酶敏感。（ASNS，asparagine synthetase，天冬酰胺合成酶）
Sellers认为，此次，他们描述了CCLE资源的重大进展，首次提供了跨越中心法则（从基因到转录产物到蛋白质）的数据。这些数据集为癌症研究领域使用细胞系模型的任何人都提供了一个巨大的资源。
相关论文：
[1]Mahmoud Ghandi et al. Next-generation characterization of the Cancer Cell Line Encyclopedia. Nature(2019).
[2] Haoxin Li et al. The landscape of cancer cell line metabolism. Nature Medicine(2019).
参考资料：
1# Studies expand and update anencyclopedia of cancer cell lines