E讲堂 | 晚期肾癌长期生存之旅：从洪荒到精准
来源：E讲堂
嘉宾：陈平
2020年10月28日，《晚期肾癌长期生存之旅：从洪荒到精准》在线顺利举行，盐城市第一人民医院陈平教授为我们分享了晚期肾癌长期生存之旅的相关内容。
中国流行病学数据显示，肾脏肿瘤新发人数近7万人，死亡人数低于膀胱癌和前列腺癌。肾癌患者临床发病率和生存率的调查数据显示，大约65%的患者为局限性疾病，16%为转移至局部淋巴结症状，另有16%的患者出现远处转移。晚期肾癌患者的5年生存率仍不理想。
过去10年，在国内外专家的共同探索之下，晚期肾癌领域新药迭出，使晚期肾癌患者的生存获益得到有效提升。NMPA批准的mRCC治疗药物包括索拉非尼、舒尼替尼、依维莫司、阿昔替尼以及培唑帕尼等。细胞因子时代，肾癌治疗缓解率低，大多数患者不能获得理想疗效，总生存仅13个月。但基于我国国情，仍有部分患者正在或既往接受细胞因子治疗。
在大多数透明细胞RCC病例中观察到，VHL肿瘤抑制基因失活和VEGF过表达。进入20世纪后，发现VEGF过表达引起的肿瘤血管生成是肾癌发生的重要机制，据此研发出了靶向药物VEGFR-TKI。TARGET研究显示，索拉非尼治疗细胞因子经治的晚期肾癌患者PFS显著优于安慰剂，达5.5个月，OS为17.8个月。2005年，Escudier教授在ASCO上公布了TARGET研究初步结果，索拉非尼成为第一个被FDA批准的治疗转移性肾癌的靶向药物。
有关舒尼替尼的III期临床研究显示，舒尼替尼较细胞因子显著改善PFS达11.0个月，其初始治疗OS达26.4个月。2006年，舒尼替尼III期研究结果公布，舒尼替尼初始治疗晚期肾癌疗效显著优于干扰素，获FDA批准用于晚期肾癌初始治疗，至此，正式标志晚期肾癌治疗进入靶向治疗时代。舒尼替尼国内IV期PFS达14.2个月，OS达30.7个月，舒尼替尼国人IV期研究结果显示其对于中国患者疗效确切。COMPARZ研究中，舒尼替尼治疗晚期肾癌PFS达9.5个月，亚洲人群肾癌PFS达11.1个月，培唑帕尼非劣于舒尼替尼。
AXIS研究证实，阿昔替尼序贯治疗晚期肾癌疗效确切，显著优于索拉非尼，并且与索拉非尼相比，阿昔替尼显著延长既往舒尼替尼治疗患者的无进展生存。随着靶向治疗时代的到来，TKI进入临床使用后，极大程度的改善了患者的总生存。在肾癌的免疫治疗中，纳武利尤单抗较依维莫司显著延长经治患者总生存达25.0个月，初步证实，肾癌免疫治疗在肾癌序贯治疗中疗效确切。
前期研究证实，晚期肾癌一线接受IPI+NIVO免疫治疗的客观有效率达到40%，PFS为7.7-9.4个月，OS达到32个月，纳武利尤单抗+依匹单抗的联合治疗方案在肾癌初始治疗中表现出一定的疗效。针对中高危人群的CheckMate 214研究显示，纳武利尤单抗+依匹单抗在中高危患者中具有稳定的生存获益，对于低危患者而言，靶向治疗仍是更优方案。在血管生成低表达的患者中，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗较舒尼替尼显著提升PFS，舒尼替尼治疗血管生成高表达的患者较低表达患者显著提升PFS。
在未来靶向联合免疫治疗时代，免疫联合靶向治疗的理论基础是肿瘤血管的非正常化可能引起肿瘤微环境的免疫抑制和肿瘤的远处转移，抗血管生成治疗能够使肿瘤血管正常化，从而增强免疫治疗效果。基于循证医学证据和临床使用经验，2021最新版NCCN根据患者危险分层进行治疗推荐，VEGFR-TKI仍是晚期肾癌治疗的基石。
总 结
基于以上分享内容，陈教授总结道，细胞因子治疗时代，肾癌治疗缓解率低，大多数患者不能获得理想疗效，总生存仅13个月；VEGFR-TKI类药物在晚期肾癌治疗中起重要作用，舒尼替尼是第一个将患者总生存提升超过2年的靶向药物，阿昔替尼为一线TKI类药物治疗耐药后的晚期肾癌患者提供了高效且耐受性良好的选择；在新药迭出的背景下，晚期肾癌患者的总生存得到显著提升，免疫治疗的出现为晚期肾癌治疗增加了新武器，现已证明免疫治疗在肾癌二线治疗中疗效确切；多项III期研究证实了靶向联合免疫治疗的临床疗效，该治疗方案可提升患者的总生存，有望成为未来晚期肾癌的治疗新标准；另外，考虑到药物的可及性和临床应用经验，晚期肾癌治疗的基石仍是VEGFR-TKI。