观点 | 心血管疾病高危患者的一线降脂策略，应首选联合降脂治疗？
*仅供医学专业人士参考
降低LDL-C已成为动脉粥样硬化性心血管疾病预防的基石。
心血管疾病高危患者，是否应该把联合降脂治疗方案作为一线降脂策略？
近期，欧洲心脏病学杂志（EHJ）发表了一篇观点论著，一起来看看吧。
降低LDL-C的意义
当饮食控制和生活方式调整不足以降低动脉粥样硬化性心血管疾病的风险时，需要进行药物治疗，包括降压药物及降低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）药物。
长期以来，他汀类药物是降低LDL-C的首选药物。
然而近来的随机临床试验表明：
LDL-C降低的程度、降低的早晚和持续时间，远比其降低的方法更加重要。
荟萃分析显示，LDL-C每降低1 mmol/L，可使心血管风险降低21%；
孟德尔随机研究显示，编码降脂治疗靶点的基因发生突变的个体具有较低的LDL-C水平和心血管疾病风险较低。这些研究共同提示，LDL-C每降低1 mmol/L，心血管疾病风险甚至可降低50–55%。因此，降低LDL-C已成为动脉粥样硬化性心血管疾病预防的基石。
2019年ESC/EAS关于血脂异常管理指南中，对于四种心血管疾病风险分层的患者中的三种，推荐强化降低LDL-C水平：
对于极高危患者，除了达到基线水平降低50%的目标外，LDL-C目标值从1.8 mmol/L（70 mg/dL）降低至1.4 mmol/L（55 mg/dL）。
【极高风险患者】定义为：
既往动脉粥样硬化性心血管疾病病史的患者，或需要预防极高的心血管疾病风险的患者，包括：
伴有靶器官损害或合并3个以上的主要危险因素的糖尿病、
病程长的早发型1型糖尿病、
严重慢性肾脏病、
10年心血管死亡风险计算（SCORE）得分>10%、
合并一个危险因素的家族性高胆固醇血症。
指南建议的LDL-C目标，与临床实践的差距
尽管降低LDL-C的方法越来越多，但在指南建议的LDL-C目标和临床实践中的LDL-C达标的情况之间，仍然存在很大差距。
相关研究显示，在整个欧洲地区的动脉粥样硬化性心血管疾病患者中：
仅43.5%的患者接受中等强度的他汀类药物单药治疗，
37.5%接受高强度他汀类药物单药治疗，
9%的患者联合使用他汀类药物和依折麦布，
1%的患者联用PCSK9单克隆抗体。
达到2019年指南建议的LDL-C目标（1.4 mmol/L）的极高危患者少之又少。
事实上，仅20%极高危患者达到2016指南建议的LDL-C治疗目标（<1.8 mmol/L）。
未能实现指南建议的原因是多方面的，如对药物副作用的担心、缺乏患者教育、处方过于复杂、药物的可及性以及缺乏报销等。
应克服这些障碍，以实现指南建议的LDL-C控制目标。
最近的一项研究比较了两种不同的治疗目标（2.6和1.8 mmol/L）对缺血性卒中后接受降脂治疗作为二级预防的患者的影响。
中位数为3.5年的随访中，发生重大心血管事件分别为8.5%（目标为1.8mmol/L）和10.9%（目标为2.6mmol/L），提示降低LDL-C控制目标的一组相对风险进一步降低22%。
由此可见，达到更低的LDL-C水平，或可更有效地降低心血管疾病高危患者患病的风险。
强化降脂联合治疗应作为一线治疗？
目前有许多可以降低LDL-C的疗法，但其推广实施仍面临挑战。
需要新的患者管理策略研究，包括提高患者的依从性、健康素养和治疗持续性，以确保更多的患者达到自身LDL-C治疗目标。
他汀类药物单药治疗，即使是高强度他汀类药物单药治疗，对于大多数患者而言，不足以达到ESC/EAS指南推荐的治疗目标。
鉴于心血管获益与降低LDL-C机制无关，因此仍有机会缩小指南建议与实际临床实践中LDL-C降低水平与目标之间的差距。
因此建议将高危患者的治疗模式，从“强化他汀类药物治疗”转变为“强化降脂治疗”，提高降低LDL-C的迫切程度。
在过去十年中，关于降脂治疗的临床试验已经做到了可精确量化给定治疗方案实现LDL-C降低的预期量。
因此，我们能够简化高危患者治疗流程（如图1）：
第一步从他汀类药物联合依折麦布开始，尽早实现LDL-C>50%的大幅降低。
如果患者未达到LDL-C降低>50%且水平<1.4 mmol/L的目标时，应添加第三种降脂治疗，如bempedoic acid（ATP柠檬酸裂解酶抑制剂，能通过上调LDL-C受体降低胆固醇的生物合成，并降低LDL-C-C水平）或PCSK9靶向治疗（针对PCSK9或PCSK9 siRNA的单克隆抗体）。
对于他汀类药物不耐受的患者，治疗方案的第一步也应该是联合治疗，例如依折麦布和bempedoic acid或依折麦布和PCSK9靶向治疗。与降压治疗的数据一致，与两种单独的片剂相比，固定剂量的联合片剂更有效地降低LDL-C，因此可以考虑使用联合片剂。
对于极高危患者，如果发生急性事件（例如2年内复发动脉粥样硬化心血管事件），应考虑在出院前直接开始三联疗法。由于额外降低LDL-C的相对效益在治疗的第一年是后者的一半，与后者相比，从逻辑上讲，心肌梗死后的第一年需要更大的绝对LDL-C幅度降低才能实现更大的相对心血管效益。
此外，如果基于基线和目标LDL-C需要减少>80%，则最好立即添加PCSK9靶向治疗，因为单独使用他汀类药物和依折麦布不太可能实现这一点。
超高CVD风险：
既往ACS病史 其它血管事件/外周动脉疾病/多血管疾病
/冠脉多支病变/家族性高胆固醇血症
总之，降低LDL-C治疗方法的进步，让医生能够在极高危患者中更容易实现LDL-C的治疗目标。
欧洲心脏病学杂志（EHJ）专家观点认为，应放弃”高强度他汀类药物治疗”和“等待-观察模式”，应启动以联合治疗作为基本降脂管理标准，用于治疗所有高危和极高危的心血管疾病患者。
文献来源：
Combination lipid-lowering therapy as first-line strategy in very high-risk patients. Eur Heart J. 2021 Oct 12:ehab718. doi: 10.1093/eurheartj/ehab718.