星形胶质细胞能够对炎症信号作出反应并促进炎症，参与调控生理状态和病理状态下神经系统的多个生命进程。星形胶质细胞与中枢神经系统（CNS）中常驻或浸润细胞之间的互相作用在组织生理学和病理学中起着重要作用，但是这其中涉及的机制尚未完全阐明。
在这篇综述中，作者概述了星形胶质细胞在CNS炎症中的多方面作用，重点介绍了星形胶质细胞亚群及对其进行调控的最新发现，探讨了神经炎症和神经变性背景下中星形胶质细胞与其他细胞之间的互作机制，并讨论了这些互作如何影响病理结局。
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在炎症过程中，星形胶质细胞信号传导途径聚焦于常见的下游转录调节因子上，例如，NF-kB异二聚体的核转运是星形胶质细胞活化的关键步骤，促进自身免疫脊髓炎(EAE)和其他CNS病理发展。NF-kB的核转运受多种途径调节，可广泛分为NF-kB活化的驱动因子和抑制因子。星形胶质细胞中NF-kB的核转运由促炎刺激所触发，例如TNF-α、IL-1b和IL-17、ROS、吞噬细胞髓磷脂、Toll样受体以及其他与CNS炎症相关的因素（图1）。此外， 1-磷酸鞘氨醇（S1P）也驱动NF-kB活化（图1）。S1P是一种由神经酰胺产生的生物活性磷脂，可控制几种细胞类型的增殖以及白细胞从淋巴组织向循环系统的迁移。星形胶质细胞被激活后会上调鞘脂受体S1PR1的表达，并且条件性敲除星形胶质细胞中的S1PR1能够降低EAE严重程度，促进神经元存活。
图1 CNS炎症下的星形细胞信号转导
由另一种神经酰胺衍生的鞘脂乳酰——乳糖神经酰胺（LacCer），也参与了CNS炎症过程中星形胶质细胞反应的调节。LacCer的合成受到b-1,4-半乳糖基转移酶6（B4GALT6）的催化，而该酶的表达又受NF-kB的控制（图1）。活化星形胶质细胞产生的LacCer促进干扰素调节因子1（IRF-1）和NF-kB募集到Ccl2、Csf2和Nos2的启动子区域，进而诱导细胞因子的生成、小胶质细胞活化和促炎性单核细胞募集。选择性抑制星形胶质细胞中的B4GALT6能够阻遏这一作用，并减少了促炎性单核细胞在CNS中的浸润，共同突显了星形胶质鞘脂信号在CNS炎症中的重要作用。因此，多种机制都选择了限制星形胶质细胞中NF-kB的激活来阻止星形胶质细胞的异常激活，这些机制之一涉及到了配体激活的转录因子芳烃受体（AHR）。饮食中的AHR可以通过几种机制限制NF-kB信号传导，包括由细胞因子信号传导抑制因子2（SOCS2）介导的机制，以及AHR与NF-kB亚基RelA和RelB的直接二聚化作用。肠道菌群对饮食中色氨酸的代谢是AHR激动剂的重要生理来源，因此色氨酸的饮食代谢物抑制星形胶质细胞中的NF-kB信号传导并以AHR依赖性方式限制CNS炎症。星形胶质细胞中Ahr的特异性失活会恶化EAE，并增加促炎性细胞因子（IL-6、IL-12、IL-23、GM-CSF和NO）、趋化因子（CCL2、CCL20和CXCL10）以及星形胶质细胞反应性有关的分子（波形蛋白和GFAP）等的表达。星形胶质细胞和其他神经胶质细胞（包括小胶质细胞和少突胶质细胞）形成并维持高度可控的微环境，这对于CNS中高效的神经元功能至关重要。星形胶质细胞和小胶质细胞之间通过分泌多种细胞因子和炎性介质来调节中枢神经系统炎症。例如，脂多糖（LPS）激活的小胶质细胞在反应性星形胶质细胞中诱导神经毒性表型，小胶质细胞分泌的IL-1a、TNF-a和补体成分1q（C1q）诱导了星形胶质细胞的转录反应，使其产生尚未确定的神经毒性因子，降低了吞噬细胞活性以及神经营养因子的表达（图2A）。此外， 研究发现小胶质细胞中的AHR信号传导通过调节VEGF-B和TGF-α的小胶质细胞表达来调节星形胶质细胞促炎基因（Ccl2、Il1b、Nos2）的表达（图2A）。小胶质细胞VEGF-B通过FLT-1信号增强星形胶质细胞中NF-kB的转运，以调控NF-κB在EAE中的致病活性，而TGF-α通过星形胶质细胞中的ErbB1受体来减缓EAE的病程并诱导神经保护因子的产生。小胶质细胞主动控制星形胶质细胞在神经炎症中的其他机制包括通过C-X-C趋化因子受体4型（CXCR4）传递的基质细胞衍生因子（SDF）1a信号，存在TNF-α时，SDF1a-CXCR4信号传导会增加细胞内Ca2 +水平和星形胶质细胞谷氨酸释放。小胶质细胞TNF-α的产生促进星形胶质细胞谷氨酸的释放，从而增强神经元的兴奋性毒性（图2B）。此外，更重要的是要考虑星形胶质细胞对小胶质细胞的相互调节。GM-CSF是一种已知的小胶质细胞活化调节剂，由星形胶质细胞产生的，参与了许多对EAE发育至关重要的促炎过程。按照这一思路，可以证明反应性星形胶质细胞中B4GALT6 / LacCer依赖性信号传导通过产生GM-CSF来调节小胶质细胞和CNS浸润的单核细胞中的转录程序（图2A）。少突胶质细胞通常被认为是免疫惰性的，是病原性神经胶质和免疫细胞反应的旁观者。但是，最近一些研究表明少突胶质细胞在中枢神经系统免疫调节中起积极作用。少突胶质细胞表达多种受体，这些受体对星形胶质细胞分泌的炎症刺激有反应，反之亦然，但是两者之间的互作机制还没有阐明。从神经炎症的体外和体内模型实验发现，活化星形胶质细胞通过TNF、Fas配体（FasL）和谷氨酸的分泌促进少突胶质细胞的凋亡，从而导致髓鞘再生减少、髓鞘清除率降低，进而引起神经元死亡（图2B）。相反，星形胶质细胞还可以通过分泌CXCL1，IL-8和CCL-2来募集少突胶质细胞祖细胞（OPCs）到炎症区域，从而促进神经保护性少突胶质细胞的功能（图2B）。这些星形胶质细胞活性与睫状神经营养因子（CNTF）的产生一起促进了OPCs分化为成熟的髓鞘细胞，从而增加了CNS炎症区域的髓鞘再生，因此有助于恢复神经传导。其他研究表明，少突胶质细胞通过髓鞘以外的其他机制促进中枢神经系统炎症，例如少突胶质细胞参与吞噬作用、抗原呈递以及促使记忆和效应CD4+T细胞的激活。少突胶质细胞还分泌促炎细胞因子IL-1b、CCL-2、IL-17和IL-6，它们在星形胶质细胞中诱导NF-kB信号传导并导致炎症发生（图2B）。另外，少突胶质细胞通过至少部分地与星形胶质细胞的终板竞争导致紧密连接完整性的下调，从而破坏BBB的完整性，进而导致CNS炎症。尽管最初星形胶质细胞被认为是“大脑中的胶水”，提供了神经元功能所必需的结构支架，但现在大量证据表明星形胶质细胞与神经元的相互作用远远超出了简单的结构辅助概念。CNS炎症期间星形胶质细胞中NF-kB信号的激活会触发NO的产生，表明NO过量时对神经元有不利影响。尽管BDNF和NO在生理条件下可促进神经元存活，但BDNF水平升高及星形胶质细胞上TrkB受体的上调会导致体外NO过量产生，因此NO介导了神经毒性（图1和2B）。除了NO介导的神经毒性外，反应性星形胶质细胞还可通过对神经递质的摄取和释放的控制不足导致神经元死亡。这种作用有一部分是受神经炎症期间小胶质细胞依赖CXCR4的释放过量谷氨酸所调节的，最终会导致兴奋性毒性和神经元丢失（图2B）。星形胶质细胞在兴奋性毒性中的其他作用包括在神经炎症模型、AD和ALS中降低谷氨酸摄取转运蛋白GLAST和GLT-1的表达，以及在HD中减少GABA能神经传递，表明在多种疾病中，神经胶质递质循环的改变是导致神经变性的常见机制。除了细胞毒性物质的过度分泌和神经递质的摄取和释放失调外，星形胶质细胞和神经元之间的代谢串扰改变也影响了MS和其他疾病的神经变性。LacCer诱导的cPLA2与MAVS的结合破坏了MAVS与HK2复合物，从而降低了糖酵解和乳酸的产生（图1）。当星形胶质细胞对神经元代谢支持降低就会加剧神经变性，在AD、PD、HD和ALS等疾病中也观察到了星形胶质细胞与神经元之间代谢耦合失调的类似现象。这种星形胶质细胞引发的神经毒性可以与特定神经环路中星形胶质细胞调节异常的行为进行协同作用，可能导致并扩大神经系统的功能失常。星形胶质细胞和内皮细胞充当CNS的守门员，它们的交联对限制白细胞向实质细胞的迁移至关重要。在神经炎症的情况下，星形胶质细胞和内皮细胞之间的双向通讯会促进BBB的渗漏并允许外周免疫细胞的浸润。星形胶质细胞中的VEGF-A产生可应答IL-1b（一种由激活的小胶质细胞在神经炎症过程中产生的细胞因子）而上调。VEGF-A诱导内皮细胞中eNOS依赖的紧密连接蛋白claudin-5（Cldn5）和闭锁蛋白（Ocln）表达下调，最终破坏紧密接头和BBB完整性。星形胶质细胞还产生在炎症条件下增强BBB完整性的因子，如一种在发育和成年期间起着重要作用的形态发生素Shh。值得注意的是，在MS脱髓鞘病变周围检测到SHH +免疫反应性星形胶质细胞，并且内皮细胞中SHH受体的表达上调。星形胶质细胞是神经炎症期间CNS浸润白细胞遇到的第一个CNS常驻细胞。 CCL2和CXCL10是活化的星形胶质细胞分泌的趋化因子，控制血管周白细胞向CNS募集（图2C）。CCL2和CXCL10均受NF-kB的控制，星形胶质细胞通过CCL2和CXCL10信号传导分子来控制单核细胞、巨噬细胞和T细胞向CNS募集，而星形胶质细胞衍生的CXCL12则调节致病性B细胞的募集。此外，一旦白细胞进入CNS实质中，星形胶质细胞就可以感知并响应各种炎症信号。例如，T辅助细胞1（TH1）衍生的IFN-g上调星形胶质细胞中IFNGR1和MHCⅡ的表达，从而使其充当非专业的抗原呈递细胞。
图2 CNS炎症下星形胶质细胞与其他细胞的互作（A：星形胶质细胞与小胶质细胞之间的双向互作；B：星形胶质细胞招募少突胶质细胞并对促炎介质作出反应；C：星形胶质细胞募集白细胞并与内皮细胞互作来增强BBB通透性和促进白细胞渗透）
由致病性TH1和TH17细胞产生的IL-17和GM-CSF激活星形胶质细胞中的促炎性转录程序（图2C）。在正反馈回路中，星形胶质细胞可对浸润性淋巴细胞所分泌的促炎细胞因子产生反应，产生趋化因子，进一步吸引外周免疫细胞进入CNS，最终导致慢性CNS炎症和神经变性。当外周白细胞被募集到CNS中，还会被星形胶质细胞控制。激活的星形胶质细胞通过caspase信号传导上调FasL的表达以诱导浸润性淋巴细胞的死亡。对此，Krumbholz及其同事提出了一种相反的机制，即星形胶质细胞来源的B细胞活化因子（BAFF）对炎症疾病和原发性B细胞淋巴瘤中B细胞的存活起着支持作用。BAFF由人星形胶质细胞表达，并且在MS患者的脑脊液中检测到BAFF水平升高。星形胶质细胞对T细胞和B细胞存活的这些相反作用与EAE早期和晚期的星形胶质细胞靶向研究一致，因此突出了其在疾病中功能的时间依赖性（可能与疾病过程中不同激活状态的主导性有关）。虽然在早期阶段敲降星形胶质细胞可能会阻止其诱导的浸润性白细胞死亡，并因此允许外周免疫细胞在CNS中扩散，但在后期阶段星形胶质细胞的缺失可能反过来阻碍致病性B细胞功能并降低CNS炎症。长期暴露于炎症信号以及与CNS驻留细胞和非驻留细胞的互作会改变星形胶质细胞的转录程序，诱导通过表观遗传修饰获得的稳定的“记忆”反应。由于表观遗传修饰改变可以稳定CNS驻留细胞中的致病活化状态，也许可以提供新的治疗靶标。在炎症环境下，“记忆”通常与T细胞和B细胞对相同抗原重复接触的反应有关。因此，第一次遇到刺激（“启动”）会引起转录修饰，随后在遇到相同刺激时会引起不同数量和质量的反应。免疫记忆可以表现为“免疫训练”，表示对再刺激的反应增强且多样化，又或者可以表现为“免疫耐受”，其表示继发刺激后的反应减弱。支持训练性免疫的表观遗传过程可以大致分为组蛋白修饰和DNA甲基化。组蛋白甲基化和乙酰化与中枢神经系统炎症中星形胶质细胞的控制有关。研究发现在衰老过程中，脑动脉阻塞导致H3K4me3组蛋白甲基化标记（转录增强子）增加，而H3K9me3（转录阻遏物）水平降低，因此表明转录活性整体增加。通路分析检测到与更高的H3K4me3水平相关的VEGF信号传导增加，而组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）表达下降，表明星形胶质细胞衍生的VEGF对内皮细胞功能和BBB通透性具有长期影响。另外，小胶质细胞和星形胶质细胞的激活诱导核受体相关1（Nurr1）转录因子、辅阻遏物复合体CoREST和NF-kB募集到控制促炎基因表达的靶点。在小胶质细胞和星形胶质细胞中促炎介质表达的转录抑制导致了促炎反应和神经毒性的协同扩增。 HDAC1是CoREST复合体的成分。因此，星形胶质细胞和小胶质细胞之间的Nurr1介导的负反馈回路可能参与炎症反应长期抑制。在星形胶质细胞发育过程中，DNA甲基化受到严格调节。利用scRNA-seq鉴定了在EAE和MS中扩增的一类星形胶质细胞亚群，其特征是与神经保护性星形胶质细胞功能相关的转录因子NRF2的激活减少。后续的基因组分析确定了MAFG（小MAF蛋白家族的基本区域和亮氨酸拉链（bZIP）型转录因子）是活化星形胶质细胞中NRF2信号的负调节剂。
图3 CNS炎症过程中促炎细胞因子诱导抑制NRF2信号因子的表观遗传修饰（左：初始暴露于炎症环境，星形胶质细胞上调MAFG同二聚体形成，该同二聚体成功竞争MAFG / NRF2异二聚体与控制NRF2信号传导的转录反应元件的结合。右：MAT2a与MAFG协同作用并诱导DNA甲基化，从而限制了染色质的可及性。这些表观遗传修饰共同抑制了NRF2驱动的NF-kB信号传导抑制，并导致持续的炎症。）
MAFG与NRF2异源二聚体诱导NRF2驱动的基因表达，但MAFG同二聚体竞争MAFG / NRF2响应元件以抑制NRF2信号传导（图3）。此外，MAFG与蛋氨酸腺苷基转移酶IIa（MAT2a）协同作用，后者参与DNA甲基化底物的合成，并且已发现其与小MAF蛋白协同作用充当转录阻遏物（图3）。值得注意的是，募集到CNS的促炎T细胞产生的GM-CSF在星形胶质细胞中促进MAFG / MAT2a信号传导，这表明星形胶质细胞与T细胞之间的互作在CNS炎症条件下调控该星形胶质细胞亚群的表观遗传程序（图3）。星形胶质细胞生物学的中心问题是星形胶质细胞异质性的程度。此外，还需要新技术来广泛表征所涉及的星形胶质细胞亚群、它们之间的细胞互作以及在特定的CNS微环境中是什么定义以及它们的位置与作用。更重要的是全面了解星形胶质细胞网络。在生理和病理状态下，星形胶质细胞如何与神经元、其他胶质细胞和免疫细胞进行互作，其中的功能和结构连接图谱还有待阐述。总之，神经胶质生物学的未来将取决于多种高通量技术的整合，从而定义整个CNS中星形胶质细胞亚群的位置、可塑性、连通性、调控以及功能。编译作者：Sybil（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）
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