黄先生，是一位抗癌十年的肝癌患者。他在2011年发现了肝癌并成功做了手术，但还是在14年不幸复发。14年到16年的两年间，他经过了反复多次的冷冻消融，但是肿瘤仍然无情地持续进展。绝望之中，黄先生通过他的主治医生了解到一个肝癌新药多纳非尼临床试验，并积极报名参与。转机出现了，黄先生成为了成功入组的第一批患者用上了药，再次点燃了生命的希望。17年的时候，黄先生在复查的时候发现了一些局部病灶，经过医生精心的介入治疗处理，肿瘤再次被消除。目前，黄先生状态很好，已经达到了近五年的无瘤生存，看起来完全不像是个肝癌患者！
“这是一个带来希望的药，所以我们应该高度信赖和使用它”。黄先生的分享，让我们看到，现在的肝癌治疗已经进入了新时代，有了让患者无瘤生存和“治愈”的希望，有了更多直面并挑战中国肝癌这一难疾的利器！
1
中国肝癌占全球一半
乙肝是主要原因
肝癌是全世界范围内常见的消化系统恶性肿瘤，在我国尤其高发，全球约一半的新发和死亡肝癌患者都发生在中国。根据GLOBOCAN 2020公布的新数据，我国肝癌年新发病例达到41万人，死亡人数高达39.1万人[1]！
肝癌的死亡案例和新发案例如此接近，进一步说明了肝癌的凶险。有研究报道显示，肝癌的5年生存率仅为12.1%，是预后最差的恶性肿瘤之一，而且十来年间没有明显的改善[2]。另一方面，由于肝癌发病隐匿，早期无特异性症状，很多肝癌患者确诊时就已经是晚期，治疗难度大，预后也更差。
为什么中国的肝癌如此高发而且难治，罪魁祸首之一就是肝炎。肝炎病毒感染是目前较为明确导致肝癌发病的主要原因。大部分肝癌患者，都经历过“肝炎-肝硬化-肝癌”这样的三部曲过程。
我国不仅是肝癌大国，也是乙肝大国，目前估计有7000万的乙肝病毒携带者，甚至84%的肝癌患者都由乙肝病毒感染所致[3]。这也造成了中国肝癌和西方肝癌在病理和治疗方面的许多不同，急切需要更安全有效且适合中国患者的中国式解决方案。
2
中国肝癌中国药
带来更安全有效的治疗新选择
在2021年6月9日，我们终于等来了泽璟生物自主研发的1类新药甲苯磺酸多纳非尼片（商品名：泽普生®），用于治疗既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝细胞癌患者。
南京金陵医院肿瘤中心秦叔逵教授和四川大学华西医院毕锋教授表示：“多纳非尼是晚期肝细胞癌治疗领域十四年来，全球范围内第一个在单药头对头比较的大型III期临床试验中，生存获益和安全性均优于索拉非尼的抗肿瘤新药。多纳非尼治疗肝癌临床研究的成功应是我国重大新药创制的重大成果，可喜可贺！”
秦叔逵教授和毕锋教授共同主导了多纳非尼与索拉非尼头对头用于中国晚期肝癌患者一线治疗的临床试验ZGDH3研究，最新结果于6月30日正式公布在国际著名临床肿瘤期刊《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology，JCO）上，我们一起来看下。
ZGDH3研究共纳入了668例晚期肝细胞癌患者，全都是中国患者。大部分患者体能状况不佳，其中90%患者都存在乙肝病毒感染，而伴门静脉侵犯和/或肝外转移者也占到了73%，人群基线疾病状态更差，更符合中国肝癌患者的普遍特征。研究釆用非劣效转优效设计，入组受试者按1：1随机接受口服多纳非尼（0.2g）或索拉非尼（0.4g），每日两次，直到发生不可耐受的毒性或疾病进展。在全分析集患者中，多纳非尼组和索拉非尼组的中位生存期（mOS）分别为12.1个月和10.3个月，差异具有统计学显著意义；其中多纳非尼组的18个月OS率也高于索拉非尼组（35.4%v 28.1%）。从下图中我们可以看到，蓝色是多纳非尼的曲线，和红色的索拉非尼拉开了明显的差距，而且随着使用时间的延长，仍然发挥着稳定的疗效，让更多肝癌患者活过3年甚至更长。在基线无门静脉侵犯和/或肝外转移患者中，多纳非尼组的mOS较索拉非尼组延长了6.1个月（21.7 vs 15.6个月），效果更为惊人。多纳非尼在中国高发的乙肝肝癌患者中表现如何呢？如下图，从中间的虚线分成左右两边，蓝色圆点靠左的那一组说明使用多纳非尼的效果更好，靠右的那一组说明使用索拉非尼的效果更好。果然，在乙肝病毒感染患者中，多纳非尼显示了比索拉非尼更大的治疗获益，再次证实多纳非尼对中国肝癌患者，特别是乙肝肝癌患者的疗效。多纳非尼组中，有1名患者达到完全缓解（CR），19名患者则是部分缓解（PR）；而索拉非尼组没有患者达到CR，PR的患者仅为12例。多纳非尼和索拉非尼组的客观缓解率（ORR）分别为4.6%和2.7%，疾病控制率（DCR）分别为30.8%和28.7%。简单来说就是，多纳非尼比索拉非尼控制效果好，增加了患者达到“无瘤”生存的机会。多纳非尼单药具有良好的安全性，≥3级的治疗相关不良反应（TRAE）发生率显著低于索拉非尼（38% vs 50%）。两组导致停药及减量的不良反应发生率分30%和42%，可以明显看到，多纳非尼的安全性更好，患者的耐受性也更好，更适合长期使用。我们欣慰地看到，多纳非尼作为中国本土原研创新药物，不仅疗效上优于索拉非尼，更适合中国患者，安全性也更好，更适合像黄先生这样的中国患者持续使用，带来更长的生存期获益，有望达到无瘤生存！多纳非尼的ZGDH3研究不仅是14年来首个在单药与索拉非尼头对头、一线治疗晚期肝癌中获得OS优效的临床研究，也是迄今为止一线治疗晚期肝癌入组中国患者数目最多的大型多中心III期临床研究，堪称中国骄傲，证明了中国创新药物开发从研发到临床试验设计，都有了中国人自己成熟的体系和思路，未来将有更大的作为。另一方面，我们也看到越来越多的国产PD-1/PD-L1药物，正在联合像多纳非尼这样的多靶点激酶抑制剂，誓要拿下肝癌这块难啃的硬骨头。临床前药理学研究证实，多纳非尼既可以抑制VEGFR、PDGFR等多种受体酪氨酸激酶的活性，也可直接抑制多种Raf激酶，影响下游的Raf/MEK/ERK信号传导通路，从而抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管的形成，发挥双重高效抑制、多靶点阻断的抗肿瘤作用。多纳非尼这些机制也使得肿瘤血管正常化，改善了肿瘤免疫微环境，从而增强免疫治疗的协同作用。更可喜的是，多纳非尼仅用0.2g BID，仅相当于索拉非尼一半的剂量，而且具有更好的疗效和安全性，相信在联合免疫治疗用于肝癌和其他肿瘤治疗的探索中，可以发挥更大的潜力，未来可期。
[1]. IARC. China Fact Sheet (2020).[2]. Changing cancer survival in China during 2003–15: a pooled analysisof 17 population-based cancer registries[J]. Lancet Global Health, 2018,6(5):e555.[3]. 中华医学会感染病学分会, 中华医学会肝病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南( 2019年版)[J].临床肝胆病杂志, 2019, 35(12):2648-2669.
