双相II型和I型是否存在不同的基因型?——双相情感障碍的神经生物学「临床研究」
双相情感障碍的神经生物学
认知变化
Schenkel等(2012)研究了BD患儿的认知功能障碍,发现从健康对照到BD-II再到BD-I的发展过程中存在认知损害。BD-I患者在认知功能的各个方面,包括注意力、执行功能、工作记忆、视觉记忆、言语学习和记忆,均显著低于对照组。除工作记忆外,BD-I患者在上述各方面的表现均低于BD-II患者。BD-II患者的认知功能障碍水平介于健康对照组和BD-I之间,仅在言语学习和记忆方面逊于控制组。这些发现支持双相谱系的概念。
相比之下,Palsson等(2013)发现,在成年患者的认知障碍方面,BD-I和BD-II之间没有差异(尽管两组患者的表现都比健康对照组差)。然而,他们确实发现,目前的抗精神病药物治疗是认知障碍的最强预测因子,并认为这可以解释Schenkel等人(2012)的研究结果。
神经影像学
McDonald等人(2006)证实了双相障碍患者在核磁共振扫描中可见的灰质损失。Armone等人(2009)进一步描述了这种损失,发现整个大脑和前额叶体积减少,而苍白球和侧脑室体积增加。与精神分裂症(也表现为灰质减少)相比,BD与杏仁核增大和侧脑室体积变小有关。双相障碍也被证明与海马体积减少有关,之前的相反证据可能是由于锂的神经保护作用(Hajek et al. 2012)。
McGrath等人(2004)进行了一项文献综述,研究了BD-I和BD-II在神经成像和代谢方面的差异。在这两种模式中,几乎没有发现差异,而且在研究之间发现的差异并不一致。
Ha等人(2009)进行了一项支持BD-I和BD-II之间差异的研究,当比较BD患者和健康对照组的MRI扫描时,与对照组相比,他们观察到两种BD亚型的腹侧前额叶区域(如果使用了较低的保守统计阈值,还可能涉及前边缘皮质)灰质减少。BD-I患者在双侧额叶、颞叶、顶叶和海马旁皮质表现出缺陷,而BD-II不明显。Ha等认为,不同的灰质减少模式可能支持BD-I和BD-II不同的神经生物学特征。
在BD中也观察到白质缺失。Liu等人(2012)利用弥散张量成像发现,BD-I和BD-II之间存在差异。BD-I和BD-II患者在丘脑、前扣带回和额叶下区域出现纤维损伤,而只有BD-II患者在颞叶和额叶下区域显示较大变化。在BD-I中,纤维损伤主要是右侧的,与认知功能障碍有关,而在BD-II中,纤维损伤主要为双侧,与情感加工联系更密切。
两种类型的BD亚型中,亚属前扣带皮层的各向异性(FA)值(白质束相干性)均与工作记忆表现相关,执行功能与BD-I的右下额叶区FA值相关,与BD-II的左颞中部区域FA值相关。仅在BD-II中,左侧颞中区的FA值与YMRS评分相关,前额叶下方区域的FA值与轻躁发作次数相关。
Caseras等人(2015)通过行为、神经功能和神经解剖学方法,也发现了支持BD-I和BD-II不同神经病理学基础的证据。
在一项注意力控制任务中出现情绪干扰时,两种类型的双相障碍在杏仁核、NA(伏隔核)和dlPFC(背外侧前额叶皮层)中都表现出更大的BOLD (血氧合水平依赖性)反应,这些反应与情绪反应增强有关。BD-II组dlPFC与杏仁核的功能连通性增强,而BD-I组则减弱。由于dlPFC的作用是下调杏仁核的活性,这表明BD-II的这种下调机制增强,以补偿杏仁核的过度活跃,从而导致正常的反应时间和与对照相比无缺陷的认知功能。相反,在BD-I中,dlPFC对过度活跃的杏仁核的低效下调意味着反应时间变慢,表明一般的工作记忆缺陷。大脑顶叶和前额叶的“工作记忆区”吸收了较高的认知资源,试图弥补这一缺陷。这一证据可以作为双相谱系的佐证,杏仁核过度活跃是BD-II的第一步,而dlPFC-杏仁核连接性退化并导致从BD-II发展为BD-I。
2015年,Dell'Osso等人描述了一项fMRI研究,该研究也支持dlPFC活性和工作记忆方面的双相谱系。在工作记忆任务中,无论工作记忆负荷如何,BD患者的右侧dlPFC参与度均高于对照组。这种增强的参与在BD-I中最为显著,而BD-II处于对照组和BD-I中间水平。与Caseras的研究一样,dlPFC的过度活跃表明工作记忆处理效率低下。但是,这项研究规模不是很大(15例BD-I患者和13例BD-II患者),差异仅在BD-I与对照组之间有统计学意义。
Chou等(2010)利用SPECT (单正电子发射断层扫描)研究了BD-I和BD-II患者5-羟色胺转运体(SERT)结合的差异。BD-I中脑SERT水平显著低于BD-II和健康对照组,且与BD-I持续时间相关。
遗传学
在不同遗传单核苷酸多态性的相互作用水平上,已经有许多关于双相I和双相II差异的描述。
例如,Lu等人(2012)发现,拥有5-HTTLPR(5-羟色胺转运蛋白基因连接多态性区域)长等位基因的BD-I患者,比BD-II患者具有更低的避免伤害的能力,这提示了基因-气质的相互作用。
Lee等人(2011)进一步证明了BD-I和BD-II的基因差异。他们研究了711名个体的COMT(儿茶酚-O-甲基转移酶)Val158Met多态性和DRD3(多巴胺D3受体)Ser9Gly多态性,结果显示,多态性无论是单独或结合使用,都不能预测BD-II,但COMT基因Met / Met多态性以及COMT的Met / Met与DRD3的Ser /Ser之间的相互作用都可以预测BD-I。该研究还发现,脑源性神经营养因子(BDNF)Val/Val基因型的Val66Met多态性,以及该基因型的Ser/Ser和 DRD3基因的Ser/Gly的关联,可以预测BD-II,但不能预测BD-I(Lee et al. 2011)。此外,在BD-II患者中发现,BDNF的Val/Val基因多态性与DRD2/ANKK1的A1/A2基因型Taq1A多态性存在相互作用,但在BD-I患者和健康对照中未发现(Huang et al. 2012)。不同的多态性对BD-I或BD-II具有不同的预测能力,这一事实表明两种BD亚型在基因上是不同的。
针对BD-II伴焦虑障碍(AD)的类似研究也为BD-I和BD-II之间的遗传差异提供了证据。Lee等人(2013)发现,基于BDNF的Val/Val基因型Val66Met多态性与COMT的Val/Met和Met/Met基因型Val158Met多态性之间的相互作用,可以将无共病AD的BD-II(但不包括共病AD的BD-II或BD-I)与对照相区分开来。
Chang等(2013)发现,DRD3多态性与BD-II共病AD相关,而BDNF多态性与BD-I共病AD相关。同样,在共病AD的BD-II中,可以观察到BDNF的Val/Val基因型与DRD3的Gly/Gly基因型的相互作用,而在没有共病AD的BD-II中则未观察到相互作用。
表观遗传学
除了单核苷酸多态性外,表观遗传学的影响可能也参与BD-II的发展,介导病情的发生或易感性。
D'Addario等人(2012)研究了BD中BDNF的表达,发现与对照组相比,BD-II中BDNF的表达降低(由于BDNF启动子的超甲基化),而在BD-I中则没有。在这项研究中,BD-II患者的病程往往较长,这可能是导致超甲基化的原因。
这项研究提供了重要的证据,表明表观遗传机制可能在BD-II的发展中发挥重要作用,并且这种发展可能与BD-I的发展不同。
讨论
从上述内容中可以看出,单核苷酸多态性预测BD-I或BD-II的能力得到了神经成像和表观遗传学数据的支持,表明这些疾病具有不同的基因型。
那么,人们怎么能观察到从UPD到BD-II再到BD-I的进展呢?
值得注意的是,没有一篇描述这一进展的论文报告了整个观察样本的完整变化,而只是样本比例随时间的变化。同样有趣的是,那些确实使病情恶化的患者通常表现出更不稳定的气质,表现出焦虑症状和情绪不稳定,这在BD-II中也更常见。
因此,在任何一组因情绪障碍而首发UPD的患者中,都可能存在多个不同基因型的患者。由于这些基因型,尽管最初表现相同,但有些人会转化为双相障碍,有些则不会。
大部分转化为双相障碍的患者,其基因型与BD-II一致,常伴有情绪不稳定、焦虑加重,并且会继续留在BD-II。一些具有不同基因型的个体会进一步转化为BD-I。模型示例见下图。
图 双相情感障碍谱系和分期模型
以上的描述可以解释在临床实践中看到的转换模式。在这个模型中,出现了两种类型的谱系:存在一系列不同但相似的基因型,根据患者的个体基因型,疾病也有可能发生转化。无论是否共病焦虑,从UPD到BP-II的转换,以及在某些情况下看到的向BD-I的转换,也受到表观遗传的影响。
结论
上述模型强调了对患者的临床评估和患者完整的纵向病史的重要性,因为只有这样才有可能了解任何一个特定患者的疾病是如何演变的。因此,这样一个纵向的病史在决定诊断和治疗方面是很重要的。
这种对疾病的理解可以表达为一个分期系统(Agius 2014, Grande 2014, Frank 2015),包括首次抑郁发作、复发性抑郁症、首次躁狂发作、双相II型和双相I型的阶段。这样的分期系统应该将遗传、表观遗传学、神经影像学和神经认知证据与症状学结合起来,以描述疾病的进展情况。
Fawcett M, Agius M. Are there different genotypes in Bipolar II and Bipolar I disorder and if so, why then do we tend to observe Unipolar Depression converting to Bipolar II and then converting to Bipolar I? Psychiatr Danub. 2015 Sep;27 Suppl 1:S160-9. PMID: 26417754.