降低门静脉高压的药物只有非选择性 β 受体阻滞剂？使用时应该注意啥

本文作者：已未门静脉高压是肝硬化失代偿期的主要临床表现。多属肝内型，常导致食管胃底静脉曲张出血、腹水、脾大，脾功能亢进、肝肾综合征、肝肺综合征等，被认为是继病因之后的推动肝功能减退的重要病理生理环节，是肝硬化的主要死因之一。当遇到患者出现「食管胃底曲张静脉破裂出血、腹水」等症状时，我们通常会想到内镜下治疗（套扎、组织胶）或大量抽放腹水，但这些治疗仅仅是对症治疗，并没有涉及这些并发症的产生机制——门静脉高压。临床上降低门静脉高压的方法比较有限，目前国内外指南一致推荐的可以用来降低门静脉高压的药物只有非选择性 β 受体阻滞剂（NSBB），因此如何充分用好这类药物，避免进入使用误区就显得尤为重要。哪些 NSBB 类药物可用于降低肝硬化门静脉高压？我们知道，肾上腺素能受体可分为 α 和 β 两类。α1 主要分布在血管平滑肌上，如肝脏、肾脏和外周血管，兴奋时主要引起血管收缩。β1 主要分布在心肌细胞上，兴奋后可对心肌产生正性作用，导致心肌兴奋产生一系列反应，如收缩加剧、心率上升等。β2 受体主要分布在平滑肌上，如内脏血管平滑肌等，该受体激动后可引起血管舒张。普萘洛尔和纳多洛尔可非选择性阻断 β1 和 β2 受体，作用于 β1 受体可以降低心率，降低心输出量，而作用于 β2 受体可以可以引起内脏血管收缩，减少门静脉血流。卡维地洛可同时阻断 α1，β1，β2，降低肝血管张力和肝阻力，导致门静脉压力进一步下降，但也可降低外周血管和肾脏血管阻力，导致动脉低血压，水钠潴留加重。

图源：Thomas Reiberger, Mattias Mandorfer. Beta adrenergic blockade and decompensated cirrhosis. J Hepatol. 2017.（作者有改动）NSBB 在预防肝硬化门静脉高压疾病进展中的应用1980 年 NSBB 首次应用于食管静脉曲张破裂出血的二级预防，目前应用范围已经扩大，具体来说有：预防首次食管静脉曲张出血（初级预防）预防曲张静脉的形成和生长（初级前预防）预防出血或腹水等肝硬化失代偿事件的发生预防食管静脉曲张再次出血和死亡（二级预防）预防胃曲张静脉和异位曲张静脉门脉高压性胃病如何确定 NSBB 最佳剂量NSBB 使用过程中不是固定剂量，因此如何确定 NSBB 剂量，尤其是普萘洛尔，其实是临床医生比较头疼的一个问题。NSBB 的使用要兼顾两方面：（1）使门静脉压力梯度降到合适的水平（＜12 mmHg）（2）让心脏维持足够的功能。由于门静脉压力梯度的测量是有创操作，并不能将其作为常规手段，为了最大程度降压，我们只能从维持心脏基本功能入手：血压不低于 90  mmHg，心率不低于 55 次/分。具体的剂量调整方案可以参考下表。需要注意的是，一旦开始使用 NSBB ，则需长期服用，而且在用药期间，无需做胃镜。表1：NSBB 药物种类和剂量调节方法药物名称用药方法治疗目标随访指标普萘洛尔起始量：20~40mg/次，2 次/日；调整期：2~3 天调整 1 次（上调： 20 mg/次，2 次/日，或下调：药物不耐受）最大剂量 320 mg/天（无腹水）；160 mg/天（伴腹水）静息心率：55~60 次/分收缩压≥90mmHg维持剂量可以耐受评估心率耐受性长期服药依从性无需内镜随访纳多洛尔起始量：20~40 mg/次，1 次/日调整期：2~3天调整1次（上调： 20mg/次，1 次/日，或下调：药物不耐受）最大剂量：160 mg/天（无腹水）；80mg/天（伴腹水）同上同上卡维地洛起始量：6.25 mg/次，1 次/日3 天后：6.25 mg/次，2 次/日最大量：12.5 mg/天（无高血压）25.0 mg/天（伴高血压）收缩压≥ 90mmHg维持剂量可以耐受长期服药依从性无需内镜随访NSBB的禁忌症、不良反应和停药标准下表（表2）总结了 NSBB 使用的绝对/相对禁忌症和不良反应，此外，NSBB 对患者的生活质量也有一定的影响（尤其会造成乏力和性功能障碍）。什么情况下需要减量、停药、或换药呢？主要考虑 3 个指标：（1）低血压（动脉压 ＜ 90mmHg，或平均动脉压 ＜ 65mmHg）；（2）出现急性肾损伤或肝肾综合征；（3）低钠血症（＜130 mmol/L）。表2. NSBB 的禁忌症和用药过程中可能产生的不良反应绝对禁忌征相对禁忌征二度/三度房室传导阻滞（未装起搏器）未控制的糖尿病下肢缺血低血糖症哮喘雷诺综合征心源性休克冠状动脉痉挛对NSBB过敏不良反应乏力、气短、头晕、低血压、恶心、便秘、性功能障碍和勃起功能障碍【作者有话说】NSBB 是食管胃底静脉曲张出血初级预防和二级预防的唯一有效的药物，虽然在用药前部分患者存在绝对或相对禁忌证，且用药过程中部分患者会有不良反应，但尽量不要轻易停药，可以选择适当减药或换成上述三种药物中的其他两种，长期服药才可给患者带来「最大获益」。