争议-最新阿尔茨海默病药物研发解读

背景： 阿尔茨海默病是继心脑血管疾病和恶性肿瘤之后，老年人致残、致死的第三大疾病。世界约有4000万60岁以上的老年人患有阿尔茨海默病，且发病人数在不断增加，每20年翻一倍。中国痴呆患者约1507万人，其中阿尔茨海默病患者983万人。

正文：2019年11月2日，国家药品监督管理局有条件批准了治疗阿尔茨海默病新药——九期一（甘露特钠，代号：GV-971）的上市申请，“用于轻度至中度阿尔茨海默病，改善患者认知功能”。国家药监局要求申请人上市后继续进行药理机制方面的研究和长期安全性有效性研究，完善寡糖的分析方法，按时提交有关试验数据。九期一通过优先审评审批程序在中国大陆的上市为全球首次上市，填补了这一领域国内17年无新药上市的空白。这款中国原创、国际首个靶向脑-肠轴的阿尔茨海默病治疗新药，将为阿尔茨海默病患者提供新的治疗方案。自从GV-971在中国有条件过批后，一方面在临床供不应求，赚得盆满钵满，另一方面在学术界大打口水仗，GV-971的主要发明人更是与现任首都医科大学校长饶毅在期刊和媒体上双线展开辩论。

2021年5月意大利Ancidoni教授回顾13项临床试验，测试了11种不同的已批准药物,抗癌药物（包括酪氨酸激酶抑制剂，维甲酸X受体激动剂，免疫调节剂，组蛋白去乙酰化酶抑制剂和单克隆抗体）对于轻度认知障碍或阿尔兹海默症痴呆患者治疗，出现有希望的结果。（1）韩国Sumsuzzman DM教授就褪黑素治疗阿尔茨海默病（AD）、失眠和精神分裂症的22项研究进行荟萃分析发现褪黑素显著改善轻度AD患者MMSE评分为1.89（0.96；2.82，P < 0.0001 ] ，提示褪黑素治疗轻度AD疗效确切。（2）

2021年6月7日，美国食品和药物管理局批准aducanumab用于治疗老年痴呆症，这是一种影响620万美国人的退行性疾病。aducanumab通过加速批准途径获批， “阿尔茨海默病是一种毁灭性的疾病，它会对被诊断为阿尔茨海默病的患者以及他们亲人的生活产生深远的影响。”FDA药物评估和研究中心主任帕特里齐亚·卡瓦佐尼医学博士说目前可用的疗法只能治疗疾病的症状；新批准的aducanumab是第一种针对和影响阿尔茨海默病病程的治疗方法。事实上，FDA内部对于这一药物的过批意见并不一致，2020年11月，专家委员会投票拒绝了Aducanumab的过批。但考虑到疾病的严重性，病人的迫切需要等种种因素，最终FDA在不经过专家委员会讨论的情况下，使用快速审批通道过批了Aducanumab。

Aducanumab以及GV-971，充满了争议根本原因在于，阿尔茨海默病的致病机制，至今仍然未能确定。2019年Nature Signal Transduction and Targeted Therapy的综述，2173项关于阿尔茨海默病的临床研究的主要假说有：β淀粉样蛋白假说（22.3%）、神经递质假说（19.0%）、Tau蛋白假说（12.2%）、线粒体级联假说和相关假说（17.0%）、神经血管假说（7.9%）、运动假说（6.6%）以及炎症假说（4.6%）等。但基础和临床出现根据不同假说做出的成果与其他假说相抵触引发激烈争论。争议是阿尔兹海默症药物研发的主旋律，阿尔兹海默症有着庞大患者人群和迫切需求的疾病，有效药物却相当匮乏，也许争议也是刺激和推动这个风口的动力源泉。

1. Alzheimers Res Ther. 2021 May 5;13(1):96. doi: 10.1186/s13195-021-00831-6.Anticancer drugs repurposed for Alzheimer's disease: a systematic review.Ancidoni A , Bacigalupo I

2. Neurosci Biobehav Rev. 2021 May 3;127:459-473. doi: 10.1016/j. neubiorev. 2021.04.034.  Online ahead of print. Neurocognitive effects of melatonin treatment in healthy adults and individuals with Alzheimer's disease and insomnia: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Sumsuzzman DM, Choi J.