TMB崛起！免疫治疗是否有效，PD-L1说了不算！
“只有PD-L1高表达，才能用免疫治疗。“在几年前PD-1/L1抑制剂刚刚上市的时候，人们普遍认为免疫治疗的疗效和PD-L1表达量高度挂钩。
然而，几年过去，不断有临床研究打破这一结论，它们均表明PD-L1低表达或阴性的患者也能从免疫治疗中获益，例如：KEYNOTE-021，042，189，407，Impower-150研究等等。
现实中，患者是否依然认为PD-L1低表达或阴性不适宜用免疫治疗呢？最近，《JAMA Network Open》杂志就这一问题发表了一项真实世界回顾性研究，针对晚期非小细胞肺癌患者PD-L1表达状态与接受免疫检查点抑制剂治疗的情况做了全面的比较分析。
研究结果相当出人意料，这些非小细胞肺癌患者非但不保守，反而相当激进！2016—2018年间，PD-L1阴性或低表达患者一线接受免疫治疗的人数增长了4倍，未检测PD-L1表达状态的患者一线接受免疫治疗的人数增长了2.5倍。此外，还有不少PD-L1表达阴性的患者选择的是一线单药治疗。
研究人员在结论中感慨：现实世界对免疫治疗的态度相当乐观，他们走在了权威指南的前面。
为什么越来越多的患者敢于在PD-L1阴性的情况下使用一线单药免疫治疗呢？原来，PD-L1和免疫治疗的关系，并不像靶向治疗那样是EGFR突变和EGFR靶向药的关系。PD-L1表达只是预测免疫治疗疗效的一个指标，并且只是群体指标。
早期的PD-1抑制剂临床试验在未经挑选的患者中进行，人们发现，只有约20%的患者对免疫治疗响应（这里的20%是二线单药治疗的情况，后来的研究中免疫治疗有效率大约50%）。研究人员就想，能不能像靶向治疗那样，在治疗之前就把这20%的患者挑选出来，这样免疫治疗的有效率不就是100%了吗？
PD-L1作为PD-1抑制剂的靶点，理所当然地被当成了挑选患者的首选指标。后来的临床试验开始按照PD-L1表达量进行患者分层，也的确，从整体层面来看，PD-L1高表达的人群比PD-L1阴性的人群免疫治疗疗效更好。但这只是预测整体层面的情况，具体到个体疗效上，PD-L1的准确度就让人堪忧了。
理论上，PD-L1表达量越高，患者越有可能从免疫治疗中获益。但真实情况要复杂得多，在临床中，不少PD-L1高表达的患者使用免疫治疗无效，反而部分PD-L1阴性的患者使用免疫治疗响应较好。虽然PD-L1阴性的患者整体有效率更低，但一旦起效，疗效就和PD-L1阳性的患者差不多。
并且，在PD-L1的检测标准上依然存在诸多争议。今年5月份，《J Thorac Oncol》杂志就发表一项研究，表明PD-L1表达在不同的解剖位置和临床过程中发生了显著的变化，不同活检部位的PD-L1对非小细胞肺癌免疫治疗获益的预测值可能不同。PD-L1表达量并不是一个固定的值，在不同的部位、时间检测，会得到不同的结果。
因此，基于以上诸多原因，我们决不能因为PD-L1表达阴性，就认为自己不能接受免疫治疗，觉得免疫治疗一定无效。
6月份获批新药中，帕博利珠单抗（K药）获批用于单药治疗肿瘤突变负荷高(TMB-H)且既往治疗后疾病进展的无法切除或转移性实体瘤患者，无需考虑癌症类型。“不限癌种”新适应症首次将肿瘤突变负荷（TMB）作为疗效预测指标，这也是TMB首次获批生物标志物（肺癌患者的福音！6月获批“不限癌种”新药！）。
TMB就是肿瘤携带的DNA突变数量，突变越多，肿瘤细胞产生的异常蛋白也就越多，也就更有可能激活免疫系统对肿瘤的识别。
TMB几乎是PD-L1之后最具潜力的预测免疫治疗疗效的生物标记物。在肺癌中，CheckMate-026和POPLAR/OAK研究的探索性分析均提示高TMB/bTMB患者能从免疫治疗中获益。早在2019年初，NCCN指南就将TMB列入患者接受免疫治疗的推荐检测方法。
然而，NCCN指南也同时指出，TMB这一指标“可能有效，而且检测缺乏共识”。这是因为在另一部分试验中TMB与疗效无关，例如KEYNOTE系列研究的探索性分析的结果显示，tTMB与疗效无相关性，无论tTMB的高或低，帕博利珠单抗治疗均显示出生存获益。
无论是PD-L1还是TMB，似乎都称不上预测免疫治疗疗效的完美标志物，TMB似乎还要比PD-L1更差一点。我们离一直寻找的“完美标志物”依然很远。那么，有没有可能是我们的思路有问题呢？或许从来就不存在“完美标志物”，不存在的东西，怎么寻找呢？
2018年3月，《J Thorac Oncol》发布的一项研究告诉我们：在晚期肺癌患者中，PD-L1表达高低和TMB高低无关。PD-L1表达量低的，TMB不一定低；TMB低的，可能PD-L1表达是高的。
PD-L1表达和TMB是完全独立的两个生物标志物。并且，可能还存在很多其它标志物，它们或许也是彼此独立的。这样一来，很多事情就解释得通了。免疫治疗起效可能是多方面原因的共同结果，部分患者是因为PD-L1表达量高，因而免疫治疗有效；另一部分患者是因为TMB高，因而免疫治疗有效；又或者两者都高。
PD-L1和TMB或许是互补的关系，那些PD-L1阴性但免疫治疗有效的患者可以用TMB或者其他标志物解释，那些TMB低但免疫治疗有效的患者也可以用PD-L1表达阳性解释。
我们需要的，不是某一个完美的标志物，而是对一系列标志物的综合考量。
回到开头的真实世界研究，那些PD-L1阴性依然选择一线单药免疫治疗的患者，也许并不是“心血来潮”，而是已经考虑了许多其它标志物的情况。因此，我们也不能盲目的跟着学，治疗有风险，盲从需谨慎。
PD-L1≥50%是“高表达”的标准，但这个“一刀切”的标准对患者来说太过于绝对了，将很多可能从免疫治疗中获益的人群排除在外。帕博利珠单抗“不限癌种”新适应症首次将TMB作为生物标志物，其重大意义在于，给了这部分PD-L1阴性同时无法耐受化疗的患者一个选择免疫治疗的机会。
尽管TMB作为生物标志物还面临诸多问题，但只要PD-L1依然“不完美”，我们就没有理由拒绝“后浪”们挑战PD-L1的位置。
责任编辑：觅健科普君
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