2型糖尿病的新型治疗武器——达格列净
RobertR.Henry美国加利福尼亚大学圣地亚哥医学院
RobertR.Henry简介：美国加利福尼亚大学圣地亚哥医学院（UCSD）内分泌和代谢中心教授，2011年美国糖尿病协会（ADA）医学与科学部主席。主要研究领域是病因学、治疗和肥胖与2型糖尿病的预防。
糖尿病是一种严重危害人们生命健康的慢性疾病，其具有致残率和致死率高的特点，目前在全球呈高度流行趋势。而由于糖尿病的发病机制复杂，包括遗传因素、环境因素、年龄因素等多种可能影响因素，现有的治疗药物和治疗手段仍显严重不足。研究显示，我国2型糖尿病患者近七成血糖控制不达标，事实上，血糖达标率低已成为全球糖尿病治疗的突出难题，寻求新的有效防治药物和方式已迫在眉睫。
达格列净（Forxiga）是全球首个钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂，于2012年11月在欧盟上市。该药物因其完全不同于其他降糖药物的独特作用机制，很快在临床上凸显出绝对的临床优势。多项临床研究证实，达格列净可持续、平稳、有效降低血糖，显著改善糖化血红蛋白（HbA1c），并带来体重减轻和血压降低、甘油三酯改善以及潜在的脏功能保护等额外获益，且安全性显著。美国食品药品管理局（FDA）亦于今年1月8日正式批准达格列净用于2型糖尿病的治疗，进一步推进了该药在全球糖尿病防治重任中发挥重要作用的历史进程，使全世界更多患者更早获益。
为深入报道新型抗糖尿病药物SGLT2抑制剂的最新研究进展，《国际糖尿病》对RobertR.Henry教授进行专访。
《国际糖尿病》：近年来，一种新的糖尿病治疗药物钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）研发成功，达格列净作为欧盟首个SGLT2新药，于2012年11月上市，请谈谈这类药物的作用机制？
RobertR.Henry教授：我们知道，正常人体内每天滤过140～150g葡萄糖，所以葡萄糖的重吸收对于人体糖平衡很重要，约90%的葡萄糖通过肾脏近曲小管的钠-葡萄糖共转运蛋白2重吸收。达格列净的作用机制就是通过抑制肾脏SGLT2，阻断大部分葡萄糖的重吸收，促进葡萄糖从尿液中排出，从而有效降低糖尿病患者的血糖水平。如果患者HbA1c基线水平为8%的话，达格列净可将其下降约0.6%～0.9%。因此，达格列净具有全新和独特的作用机制，完全不同于目前的其他降糖药物。其作用机制完全不依赖于糖尿病的主要诱因，如胰岛素分泌减少和胰岛素抵抗等。这样，达格列净可与目前的任何治疗手段有效联合应用。只要2型糖尿病患者具有足够的肾功能，达格列净是非常有效的。
《国际糖尿病》：请问与其他抗糖尿病药物，尤其是二甲双胍相比，达格列净的降糖效果如何？
RobertR.Henry教授：既往我们做了一项大规模研究，该研究纳入未接受过治疗的新发2型糖尿病患者，分别给予大剂量的二甲双胍（每日2g）、达格列净（每日10mg）或者两种药物联合用药。结果发现，达格列净与二甲双胍单药降糖疗效相似，均非常有效；且两者联用时，疗效更为显著。结果显示，HbA1c基线为8.4%的患者，很快降低了约2%；随着研究进展，大多数基线为8.4%的患者，HbA1c均可降至7%以下。因此，达格列净与二甲双胍单药降糖疗效相似，且两者联合用药，效果更强大。
《国际糖尿病》：有研究报告，达格列净在临床上可能会增加生殖系真菌感染或泌尿系统感染，您对此有怎样的看法？
RobertR.Henry教授：事实上，无论采取何种治疗措施，2型糖尿病患者的泌尿道感染（UTI）和生殖器感染（GI）都有升高趋势。临床试验中，达格列净治疗组泌尿道感染轻微升高（1%～2%），实际在临床上并不多见。我们并不完全确定这个轻微的升高与达格列净相关，因为很有可能患者在应用之前已经患有无症状的尿路感染，在应用达格列净后，由于尿路中葡萄糖增加，导致症状明显。
生殖器感染在临床试验中显示明显升高的迹象，其所报道的范围约为5%～10%。而在临床实践上，由于医生在处方该药物前已经了解这一情况，因此会特别与患者讲明感染的可能性，并嘱患者注意个人卫生，密切关注是否感染。故在临床实践中的调查结果显示，患者使用达格列净后发生的生殖器感染率实际上远远低于临床研究中所报道的数值。男性患者发生感染的机率通常低于女性。同样重要的是，临床上即使发生感染，通过常规的抗生素治疗就可很好地解决。
《国际糖尿病》：请谈谈SGLT2抑制剂达格列净在2型糖尿病患者肾脏方面的影响？
RobertR.Henry教授：由于达格列净独特的作用机制，其可减少葡萄糖的重吸收，同时会伴有部分体液损失，因此，肾小球滤过率会降低大约5%，但是治疗1～3个月后，肾小球滤过率就可恢复正常，不会产生任何问题。事实上，很多证据表明，应用达格列净可改善肾脏疾病多种相关标志物。在一些血压轻微升高的患者，其降低血压的作用也很稳定，收缩压可下降约为5mmHg，舒张压可下降约为3mmHg。其次，达格列净可显著降低微量白蛋白尿和大量白蛋白尿，这也是其有利的一面。第三，随着葡萄糖从尿液排出，肾脏不再浸润于高糖环境中，重吸收葡萄糖的近曲小管细胞的血糖水平也不会过高，而动物模型显示高糖对肾脏是有毒性的。因此，我个人认为达格列净可能对肾功能保护有一定获益。
《国际糖尿病》：最后请谈谈您对这种新型抗糖尿病药物的前景展望？
RobertR.Henry教授：达格列净由于其全新和独特的降糖机制，临床上被作为饮食和运动基础上的补充治疗，对成年2型糖尿病患者有效改善血糖控制具有不可替代的独特获益。其无论单药，还是联合临床其他常用降糖药，尤其是与二甲双胍和胰岛素的应用，都具有显著的降糖效果。我个人更喜欢SGLT2抑制剂与胰岛素的联合应用。除降糖获益外，达格列净在体重减轻、改善血压、改善甘油三酯、保护肾脏功能、不引起水肿等方面均有一定程度获益，可能的UTI/GI感染风险亦可通过密切注意个人卫生和常规抗生素治疗得到有效防治。
结语
RobertR.Henry教授：全球糖尿病目前控制局面严峻，不论是在欧洲、美国还是中国等。我们需要所有尽可能的帮助来应对这个局面。我相信SGLT2抑制剂由于其显著的降糖效应和卓越的安全性，将会与二甲双胍一样成为2型糖尿病治疗的主流药物，被患者广泛接受。作为指南的修订者之一，我认为达格列净的研发成功和临床的广泛应用将会对未来糖尿病指南的制订产生深远的影响。各国指南内容将会因之发生改变，我想在未来的几年里，美国临床内分泌医师协会（AACE）、美国糖尿病协会（ADA）和国际糖尿病联盟（IDF）的指南制订都会为之发生改变，未来将被改变的也不仅仅是药物，治疗糖尿病以及预防并发症的方法都会随之更新。
目前，为进一步明确达格列净的有效性和安全性，上市后将或已进行一些系列广泛的医学循证研究，包括心血管风险终点研究、癌症风险研究、肝脏异常和妊娠结局监测报告等，将为上市后的达格列净提供更高质量的临床使用证据。