“清明时节雨纷纷，路上行人欲断魂”。清明，既是二十四节气之一，也是悼念已逝亲人的日子。如果你把清明当成节日，那这一天最适合踏青旅游；但如果你把清明当作祭日，那这一天最适合扫墓祭奠！亲人亡故，多由三大病因：癌症、心脏病和脑血管病。目前癌症正在成为人类健康的头号杀手。来自国家癌症中心的数据显示，我们每年新发癌症患者400余万，即平均每天有超过1万人被确诊为癌症，肺癌、肝癌、上消化道肿瘤及结直肠癌、女性乳腺癌等是我国主要的恶性肿瘤。其中肺癌位居男性发病首位，而乳腺癌为女性发病TOP1。那么，癌症与我们神经科有啥关系呢？说来有点复杂，首先，脑与脊髓、周围神经的肿瘤或者肿瘤转移等能直接造成神经系统功能障碍，但这应属于神经外科或肿瘤科的诊治范围，不在我们神经内科探讨之列。本期的重点是讨论那些非肿瘤直接浸润或转移所致的神经系统功能障碍，我们称之为：副肿瘤综合征！什么是副肿瘤综合征呢？副肿瘤综合征(Paraneoplastic syndromes ，PNS)是一种与肿瘤（通常是恶性）相关联的状态，是由于肿瘤的远隔效应所致的罕见的免疫介导性疾病，没有肿瘤转移、感染、缺血或代谢障碍的证据，这种情况可在肿瘤诊断之前、之后或同时出现。副肿瘤综合征可影响神经系统、内分泌腺和皮肤等，本期所说的副肿瘤综合征特指神经系统-副肿瘤综合征，该综合征可以累及中枢和周围神经的任何部位，包括神经肌肉接头和肌肉。副肿瘤综合征是如何发生的呢？比较一致的观点是，肿瘤细胞能够异位表达通常只在神经系统中表达的抗原，当机体抗肿瘤免疫时，由于肿瘤抗原与神经抗原是相同的，免疫系统便错误攻击了神经抗原，最终导致神经系统发生功能障碍。但现在的问题是，很多肿瘤都表达肿瘤抗原，但仅仅一小部分肿瘤患者发生副肿瘤。这种低外显率的原因不清楚。有研究显示，副肿瘤患者的肿瘤抗原发生突变，破坏了癌抗原的免疫耐受，从而导致抗肿瘤免疫反应，其中一些患者也影响神经系统。另外，抗原提呈需要患者MHC分子与肿瘤抗原的相容性，而有限的相容性是副肿瘤低发生率和外显率低的另一个潜在原因。抗体是副肿瘤综合征的标记物。与副肿瘤综合征相关的抗体分两大类：一组抗体如抗ANNA-1（antineuronal nuclear antibody type 1），即抗Hu，其靶向神经元核蛋白，当检测到这种抗体时，几乎总是表明该疾病是副肿瘤性。但这种抗体并不直接致病。神经功能障碍是由细胞毒性T细胞介导的，常导致不可逆的神经元损伤和死亡，因此这类副肿瘤综合征对免疫治疗反应不佳；另一组抗体以神经元细胞表面或突触上的蛋白质或受体为靶点，这些抗体通过直接与靶抗原相互作用介导神经元功能障碍，此类副肿瘤综合征，对免疫治疗反应良好。副肿瘤综合征分为经典型和非经典型，经典型综合征与肿瘤的关联性非常强（>80%），其抗体针对的靶抗原位于细胞内，称为癌抗原，这组综合征包括边缘性脑炎，脑脊髓炎，小脑变性，斜视眼阵挛，感觉和运动神经元病，慢性胃肠道假性梗阻，肌无力综合征和皮肌炎等；非经典综合征与肿瘤的关联性为50%左右，其抗体主要针对神经细胞表面受体或离子通道，这组综合征即大家熟知的抗NMDAR脑炎，抗LGI1脑炎等。基于神经综合征的类型，是否发现肿瘤以及抗体的阳性与否，2004年Graus等制定了副肿瘤综合征的诊断标准，该标准将副肿瘤综合征分为确诊和可能两个层次，具体如下图。需注意的是，无论是经典还是非经典的综合征，如果血/脑脊液中检测到特征性的癌神经抗体，即使当前尚未发现肿瘤，也可确诊。副肿瘤综合征的诊断需遵循一定的流程进行。首先，通过详细的病史和仔细的查体确定是那种神经综合征，如：脑炎，小脑性共济失调，或僵人综合征；然后选择合适的辅助检查为诊断副肿瘤提供线索。如脑脊液细胞数增多支持脑炎，磁共振显示颞叶内侧T2高信号提示为边缘性脑炎，另外通过电生理检查明确LEMS、MG、 Isaacs综合征或感觉神经元病等；其次，根据临床信息，有针对性的选择合适的抗体检测panel，如拟诊MG者选择查抗AchR/MusK等；最后，严格筛查肿瘤，进行全身各系统评估，包括胸、腹、盆腔CT+增强，以及血清肿瘤标记物如CA125、CA15-3、PSA、CEA等。如未检出肿瘤则应定期随访，比如年轻女性发生抗NMDAR脑炎，往往提示卵巢畸胎瘤， 如果系统评估后仍未发现，则需每隔3-6个月筛查（盆腔MRI增强和经阴道超声），至少3年。需注意的是，若恶性肿瘤患者出现周围神经系统病变，不能只考虑副肿瘤综合征。肿瘤的压迫或浸润，放化疗的毒副作用（多发生在数月或数年后）以及因免疫抑制导致的病毒感染均可损伤周围神经。为了鉴别这些不同机制，有必要重点评估发生神经病变的具体部位，如脊髓前角运动神经元，感觉神经节，神经根/丛，颅/周围神经，神经肌肉接头；损害的细胞结构是：神经元细胞体，轴索还是髓鞘；当然，肿瘤的性质不同，对周围神经的损伤机制亦存在差异，如非何杰金淋巴瘤较实体肿瘤更易发生神经浸润。关于副肿瘤综合征的治疗，筛查肿瘤，抗癌治疗是根本。对于非经典型副肿瘤综合征，免疫治疗通常有效，首选IVIg，血浆置换和激素，二线治疗可选用利妥昔单抗。对于严重，难治者可试用环磷酰胺。Mayo Clinic治疗抗NMDAR脑炎和 边缘性脑炎的方案如下：对于经典型副肿瘤综合征，可试用激素和环磷酰胺进行免疫治疗，但往往效果欠佳，因此针对肿瘤的治疗以及对症支持治疗也许更重要。各种副肿瘤综合征的治疗效果如下：经典型副肿瘤综合征往往预后不佳。非经典型副肿瘤综合征虽然预后较好，但也存在复发的问题，如抗NMDAR脑炎复发率为9-40%，抗LGI1脑炎复发率为35%。1）当先前的自身免疫性脑炎症状恶化，或出现新的症状，应考虑复发，当然，也需要首先排除免疫抑制后继发CNS感染可能；2）通过详细的病史询问和查体，并重复头颅影像学和CSF检测来进一步确认。如果CSF细胞数增多，头颅影像学有新发异常，则强烈提示复发；3）如果已经控制的癫痫出现新的痫性发作需考虑复发；4）通过比较CSF抗体滴度变化，对判断抗NMDAR脑炎复发有一定帮助 。确定复发后，可重复原先有效的免疫治疗方案，或采用利妥昔单抗治疗；对于抗LGI1脑炎，一般对激素仍敏感，可首先加量，然后逐渐递减，缓慢减量。副肿瘤综合征，最常见的相关肿瘤为小细胞肺癌（SCLC）。2015年《Neurology》发表的一项前瞻性研究显示，SCLC患者副肿瘤综合征发生率为9.4%，多为LEMS，感觉神经元病和边缘性脑炎。这些患者中，大部分（87%）抗体检测阳性，其中SOX2占62.5%，HuD（41.7%），P/Q VGCC（50%），其它抗体有GABAbR（12.5% ）、N-VGCC（20.8%），而抗GAD65, amphiphysin，Ri，CRMP5, Ma2, Yo, VGKC, CASPR2, LGI1和NMDAR罕见（均<5%） 。凡事有利有弊，小细胞肺癌出现副肿瘤综合征也不一定是坏事！因副肿瘤综合征常发生在肿瘤诊断之前，且在肿瘤早期或尚未扩散，这样，副肿瘤综合征的诊断可为及时发现肿瘤并尽早启动抗肿瘤治疗提供了重要的机会，从而大大 改善预后，此属于不幸中的万幸！有关副肿瘤综合征的内容还有很多，限于篇幅，本期先谈这么多，下期继续！适逢清明，谨以此文祭奠和悼念春节前因肺癌去世的岳父！8年前因肝癌去世的姐夫！20多年前因胃癌去世的父亲！ 他们都是我生命中最重要的人，我怀念他们！
为什么会有这么多癌？为什么几乎每个家庭都会遭遇癌？
这真是个一言难尽欲哭无泪的心酸话题！有人说，污浊的空气会导致肺癌，不洁的水源和饮食会导致肝癌和胃癌，其实原因也没这么简单，详情还是留待肿瘤专家去评说吧！
