综述| TRENDS CELL BIOL:乙酸盐代谢在生理、癌症及其他方面的作用
编译：小太阳，编辑：谢衣、江舜尧。
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论文ID
原名：Acetate Metabolism in Physiology, Cancer, and Beyond
译名：乙酸盐代谢在生理、癌症及其他方面的作用
期刊：Trends in Cell Biology
IF：16.588
发表时间：2019.9
通讯作者：Jason W. Locasale
通讯作者单位：美国杜克大学医学院，药理学和癌症生物学系
综述内容
乙酰辅酶A在代谢中的核心作用
乙酰辅酶A是参与中心碳代谢的一个二碳反应单位。三羧酸循环（TCA）中乙酰那一部分的分解代谢或进一步的氧化会生成ATP。来源于乙酰辅酶A的合成代谢或生物合成脂质的过程，称为脂质的从头合成过程。可能是由于其处于代谢过程的中间环节及其在合成代谢和分解代谢过程中的应用，细胞内乙酰辅酶A还可以通过介导蛋白质乙酰化修饰而赋予信号转导功能。这些功能主要包括与可能会改变表观遗传状态的染色质的直接相互作用，这一观点已经得到发展，并已经开展了广泛的研究。
乙酰辅酶A不仅可以在线粒体中通过丙酮酸脱氢酶由丙酮酸产生，而且还可以通过ATP-柠檬酸裂合酶由柠檬酸盐从胞质溶胶中产生。这两个过程均伴随着TCA循环。此外，在线粒体（ACSS1）和胞质溶胶（ACSS2）中，乙酰辅酶A均可以通过乙酰辅酶A合成酶由乙酸盐合成。近期的研究还表明，乙酸盐是经过氧化氢金属催化的非酶化学反应和酮酸脱氢酶的替代或新构型活性由丙酮酸直接产生的。多条合成乙酰辅酶A的途径共同为生物化学和生理调节提供了一系列的可能（见图1）。本文旨在于将目前有关中心碳代谢的了解与对于乙酸和乙酰辅酶 A在细胞中的代谢、生理和疾病等，尤其是癌症中的最新研究进展联系起来。
乙酸盐和乙酰辅酶A的来源
由于乙酰辅酶A在众多生物过程中都具有核心作用，所以其前体物质乙酸盐就自然而然备受关注。肠道菌群的糖化发酵被认为是结肠吸收外源性乙酸盐的主要来源。摄入不易消化的碳水化合物后，肠道菌群在发酵过程中以3：1：1的的比例生成乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐。在这些短链脂肪酸（SCFA）中，乙酸的吸收量最多，粗略估计，从结肠腔吸收后,约占人体总能量消耗的10％。大部分的乙酸盐在近端结肠被吸收，且结肠上皮的吸收能力在整个肠道中会逐渐下降，在直肠部位吸收最少。人们认为，产乙酸菌（如氢营养布劳特氏菌）生成的乙酸盐最少，但可以通过Wood–Ljungdhal途径将甲酸加工成乙酰辅酶A、氢气和二氧化碳。
除细菌分解膳食纤维产生的乙酸盐外，乙酸盐的其他膳食来源也十分普遍，尤其是一些特定的食物，如奶酪和加工肉制品等。虽然人体摄入的食物可以直接增加循环中的乙酸盐含量，但该产量却微乎其微。有趣的是，饮酒和乙醇在肝脏中的代谢可能是乙酸盐的一个重要的来源，因为一份酒精会产生大约100卡路里的乙酸盐，其动力学可能比其他大量营养素的消化快得多。在肝脏内，经NAD+依赖型分解代谢为乙醛后，乙醛脱氢酶催化乙醛转变为乙酸盐。因此，尽管人体中乙酸盐的基线血浆浓度范围为50 μM～200 μM，但饮酒会导致血浆中的乙酸盐持续升高至＞0.5 mM。在长期饮酒期间，血浆中乙酸盐含量的升高更为明显，这可能是由于代谢乙醇的氧化能力增强引起的。急性中毒病人的氟标记氟代脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描的成像显示，[11C]乙酸盐的摄入和利用也出现增加，尤其是在慢性酒精中毒的病人体内更为明显。
由于乙酰辅酶 A 是中心碳代谢的关键，因此利用内源性物质合成乙酰辅酶A的能力对于维持代谢适应性来说可能显得非常重要，尤其是在营养物质不足的情况下。通过ACLY的代谢通量，即把从线粒体输出的柠檬酸盐裂解为乙酰辅酶A和草酰乙酸，是该调控过程的关键因素。乙酸盐也可以通过蛋白质（例如组蛋白）的脱乙酰作用而内源性生成。反之，乙酸盐可通过ACSS2经代谢通量产生乙酰辅酶A，而这可以通过响应缺氧或血清饥饿等细胞应激而对其进行调节。
在营养充足的条件下，乙酰辅酶 A 主要来源于葡萄糖，而在缺氧和其他营养不足的情况下，乙酸盐会成为主要的的代谢来源，这一现象在肿瘤微环境的研究中更为深入。蛋白质脱乙酰基作用和乙酰辅酶A水解酶的活动也会产生乙酸盐，但这对于乙酸盐的总量来讲微乎其微。最新的研究结果证实了丙酮酸从头合成乙酸盐这一代谢路径。该路径在溢出代谢期间尤为显著，当代谢供应量高于需求量时，会引发中间产物的积累和外排。过渡活跃的新陈代谢，如肿瘤在Warburg效应期间发生的代谢过度，会导致葡萄糖消耗量增加、代谢不完全以及代谢中间体（如乙酸盐）向胞外的释放。因此，一个肿瘤代谢模型可以涵盖近端细胞的代谢共生关系，肿瘤中血管发达的部分可以将代谢中间体作为代谢来源供给相邻营养不足的细胞（见图2）。有几项研究证实，葡萄糖代谢的其他下游产物（如乳酸和丙氨酸）存在这种现象。来源于丙酮酸的乙酸盐溢出途径被认为是通过两个平行的机制发生的：（1）活性氧（ROS）促进丙酮酸的氧化脱羧；（2）以一种硫氨酸和谷胱甘肽依赖型方式，通过酮酸脱氢酶发生的不完全氧化。考虑到这些反应的输入量以及与线粒体功能的关系，这种从头合成乙酸盐的过程很可能是一种适应性机制，它对与氧化还原代谢的改变和线粒体功能其他方面有关的病理生理学具有潜在的意义，我们将进一步对此展开讨论。
图2 肿瘤微环境中的细胞间相互作用为营养不良的细胞提供了生存优势
乙酸盐和乙酰辅酶A代谢途径的调控和功能
细胞自主代谢调控
乙酸盐对于维持胞内的乙酰辅酶A池具有重意义，并且乙酸盐的代谢失调与人类的部分疾病有关。虽然外源性吸收的确切机制在很大程度上还尚未明确，但可以明确某些单羧酸盐转运蛋白（MCT）参与了与钠、质子或重碳酸盐分子与乙酸盐共同参与的主动运输，然而，这些转运蛋白的功能和调控仍存在争议。鉴于丙酮酸来源的乙酸盐、乙酸盐从头合成途径的存在，且该通路中大多数环节与线粒体功能及乙酰辅酶 A 的代谢的其他方面有关。例如，该反应由 ROS 催化，因此，线粒体内TCA 的缺陷和增加 ROS 含量的电子传递链活性会导致乙酸盐从头合成途径发生上调。在某些情况下，这可能是维持乙酰辅酶A池的补偿途径。但在某些情况下，可能还会发生其他与线粒体代谢的相互作用。 PDH 活性受限时，将产生乙酸盐，该乙酸盐可维持线粒体和胞质溶胶中的乙酰辅酶A含量。在这些情况下，乙酰辅酶A均有助于维持或促进脂肪生成。这将会导致多种可能性，例如，通过这些适应性途径会增强肝脏或脂肪组织中的脂肪从头合成。尽管存在高度投机性，但这也暗示了分子之间存在很有趣的联系。例如，氧化应激和降低线粒体活性可能有助于导致肥胖。同样，氧化应激诱导的运动对减肥的作用可能会受到这种补偿机制的限制。
该从头合成途径可通过与其他来源的乙酸盐协调进行调节。当环境中的乙酸盐不足时，从头合成乙酸盐途径可以补偿乙酸盐，反之亦然。此外，过量的乙酸盐能够在组蛋白上存储下来，以备后续使用。该从头合成途径可提供额外的调控网络以与ACLY结合。当柠檬酸不足时，丙酮酸可以进行补偿。最后，考虑到ROS有助于丙酮酸来源的乙酸盐的产生，该途径还可以为ROS 的内源性和外源性来源提供场所。在营养不足的条件下，ROS 降低可能在很大程度上减弱氧化应激。此外，与丙酮酸还原成乳酸盐（其是氧化还原中性的）相反，乙酸盐的转化和所产生的溢出代谢会导致胞质中生成NADH。这些过量的电子可能与很多情况有关，例如在ATP需求增加时，它们可以进入线粒体中。因此，乙酸盐通过NADPH和NADH维持细胞内氧化还原平衡的功能对于代谢适应性的某些方面也可能至关重要。
乙酸盐代谢的另一个可能性的作用是通过蛋白质的乙酰化作用，经液-液分离形成无膜细胞器结构，从而将生物化学反应进行划分。这些是蛋白和核酸的结构域，它们通过非共价键相互作用而发生作用，并表现出液滴的性质，它们具有灵活性、可逆性，并且可以与周围的细胞质或核质保持动态平衡状态。它们的形成是由组成它们的高分子的物理性质决定的（如浓度、化合价等），从而使它们能够紧密控制多种细胞事件。LLPS 的各种细胞功能主要包括形成应激颗粒、卡哈尔体和核仁，以及通过超增强子进行的转录调控。有研究显示，乙酰化作用在不同的细胞环境中可通过中和带正电荷的赖氨酸，允许或抑制组分分子之间的非共价键交联，从而允许或抑制相分离结构的形成。尽管这在相关病理学中的作用仍然存在争议，但已经显示它可以抑制应激颗粒的 LLPS 依赖型成熟（与应激反应的激活有关），并且可以抑制淀粉样蛋白 Tau 的 LLPS 依赖型成核。目前对于通过乙酸盐和乙酰辅酶 A 代谢这些事件的时空控制仍知之甚少，且细胞生理学的代谢调控还有许多未知的作用需要进一步探索。
值得注意的是，这些机制在不同的组织环境中可能具有特定的作用。例如，在神经元发育中，ACSS2依赖型的组蛋白乙酰化可激活神经元基因，并与记忆巩固有关。在海马-ACSS2 基因敲出小鼠模型中显示，改变组蛋白乙酰化会抑制长期时空记忆的同化作用。在免疫方面，全身细菌感染后，作为一种宿主适应性抗性机制，乙酸盐能过迅速释放至循环中。乙酸盐可被CD8+记忆T细胞吸收，在此能够上调糖酵解并随后增强免疫功能。研究还显示，被人类巨细胞病毒（HCMV）感染的细胞可以上调丙酮酸来源的乙酸盐的产生，并通过ACSS2产生胞质乙酰辅酶A以促进脂肪生成，这一过程对于病毒感染至关重要。
非细胞自主性调控和/或细胞间相互作用
在代谢应激期间，相邻细胞的共生关系是保证代谢适应性的基础。在肿瘤中，尤其是在一些含氧量低、营养不足以及血供良好的区域，已经针对代谢物在近端细胞之间的产生和穿梭进行了广泛的研究。在肿瘤中，营养丰富的区域表现出了代谢异常，在通常被认为是“瓦博格效应”代谢重新布线的细胞内，快速的葡萄糖摄取超过了细胞的氧化能力。这些细胞中的溢出代谢会导致代谢中间产物的产生，如乙酸盐和乳酸盐等，并且先前的研究工作表明，这些代谢物可以被营养不足的细胞从肿瘤微环境中摄取。这些营养不足细胞依赖于来自肿瘤内其他的营养来源，并因此对它们表现出代谢偏好性。最近研究也强调了乙酸盐的利用在肿瘤细胞间相互作用中的重要作用。营养不良的肿瘤细胞可以捕获乙酸盐作为碳源以满足分解代谢和合成代谢的需要。在这种情况下，细胞间乙酸的产生和穿梭的胞内机制表明可以通过药物治疗方法以靶向代谢缺陷。
系统生理学
除组织内乙酸盐在细胞之间的转运外，与生物体不同组织中乙酸盐的释放和利用相关的系统生理学也很重要。由于乙酰辅酶A是中心碳代谢的中心，因此产生和消耗乙酸盐的能力很可能是整体水平上的关键适应性反应（见图3）。在营养胁迫期间，乙酰辅酶A 硫酯酶，一种在肝脏中发现的乙酰辅酶 A水解酶，可被激活并从乙酰辅酶 A 中释放出游离的乙酸盐。这些游离的乙酸盐会进入循环，随后被周围组织吸收。关于乙酸盐作为信号分子，包括作为G 蛋白偶联受体的配体，至今仍存在争议。然而，鉴于乙酸盐分子化学复杂度低，以及大多数情况下在血浆中浓度动力学变化较小，所以很难确定乙酸盐分子作为配体的的分子特异性。因此，其作为营养源和代谢产物的生理作用更为合理。
乙酰辅酶A和乙酸盐对自主神经系统激活及相关系统生理的影响已成为新兴的研究领域。肠道菌群和宿主通过免疫、体液、内分泌和神经通路广泛相互作用，并且最近脑-肠轴已被认为是胰岛素抵抗和代谢综合征的关键因素。有关微生物代谢物对脑功能和行为调节作用的研究成果表明，微生物产生的乙酸盐可能发挥广泛的自主反应。在肠道菌群发生改变或动脉内输注外源乙酸盐导致循环中乙酸盐增加的小鼠和大鼠中发现，副交感神经系统激活与胰腺β细胞活性增加、葡萄糖刺激的胰岛素分泌（GSIS）、摄食过量和肥胖有关。迷走神经切断术可以通过阻断副交感传出神经的传播来消除这种效应，因此排查乙酸盐对胰腺β细胞活性的直接影响成为关键驱动因素。综上，乙酸盐的脑-肠-微生物群相互作用是控制的起点。
结论
综上所述，本文讨论了乙酸盐代谢在健康和疾病方面的新兴作用。这些概念主要包括在细胞水平上对从头合成乙酸盐的新途径的量化指标的说明，该途径是通过丙酮酸直接转化为乙酸盐发生的。胞内环境及可能的调控机制还尚未被广泛研究，因此这些观点在很大程度上都是推测。毫无疑问，仍需进一步的深入研究。同样，乙酸盐在介导细胞间相互作用及乙酸盐在介导肿瘤微环境以及其他情况下发挥串扰作用的程度也是未知的。
最后，在系统水平上，虽然目前人们认识到器官之间的代谢交流是通过乙酸盐代谢进行的，但是这种串扰是否可能在介导肿瘤发生和癌症治疗效果中起作用仍尚未可知。乙酸盐代谢通过肠道菌群和肝脏相互作用支持肿瘤生长的推测值得进一步研究。此外，由于乙酸的摄取与免疫有关，这种串扰作用是否参与对病原体的挑战应答或肿瘤免疫的介导等仍尚未可知。尽管如此，我们希望本文中的部分推测可以作为进一步研究乙酸盐在健康和疾病中作用的指导框架。
原文网址：https://doi.org/10.1016/j.tcb.2019.05.005