ADC领头羊之技术平台及管线布局分析
PROTAC、NASH、ADC、双抗等热点专场、
60+药界豪华阵容大曝光！9月共聚上海
来源：BiG生物创新社
文：平安证券
分析师：叶寅、黄施齐
伴随加入赛道的企业数量增加，以及国内开发技术的进步，部分企业开始探索具有差异化的ADC药物，主要体现在靶点和ADC组合要素及技术的选择。
HER2-ADC药物研发验证了发展趋势：
模仿：我国药企最开始主要是对Kadcyla进行me-too模仿，例如BAT8001（百奥泰）、TAA013（东曜药业）等，从靶点到技术路径几乎一致，均是使用曲妥珠单抗、不可裂解的MCC连接子、美登素类似物的毒素和赖氨酸随机偶联方式。
超越：随后，我国部分企业开始在Kadcyla基础上对部分组成要素进行改善，例如维迪西妥单抗（RC48，荣昌生物）。在抗体端，维迪西妥采用了筛选优化后的新型HER2单抗，相比曲妥珠单抗具有更高亲和力。在连接子端，采用了酶裂解连接子，基于“旁杀效应”提高对肿瘤组织的整体杀灭效果，并具有更好的稳定性。在偶联方式上采用了胱氨酸随机偶联，相比赖氨酸具有更好均一性，毒素也从美登素类似物改为MMAE。
创新：伴随我国技术进步，现在国内部分企业在新型毒素和定点偶联方式上发力，进一步改善药物的均一性和安全性。例如MRG002（乐普生物）和A166（科伦药业）等，使用了定点偶联技术，提高整体均一性和有效性，有望能够对Kadcyla耐药或无效的人群产生疗效。
临床数据验证ADC分子创新的重要性。从目前HER2-ADC效果来看，第三代创新型ADC药物，例如第一三共研发的Enhertu、浙江医药的ARX788和科伦药业的A166，凭借其较强的分子创新设计，目前已在临床中取得了较为显著的疗效结果，验证了第三代ADC药物的相对优势。同样，相比Kadcyla分子进行改良的ADC药物，例如维迪西妥，也在后线治疗中取得了较为不错的临床结果。
ADC平台是企业管线扩张的关键。ADC作为一种组合型药物，任何一个组成部分都可以进行替换更改，不仅是抗体+毒素的模式，还可以是抗体+抗生素、抗体+趋化因子、抗体+TLR激动剂等模式。
因此，ADC组合技术平台具有较大的外延价值，可以组合迭代出丰富的产品，有望赋能企业产品管线开发，拥有自主研发平台的企业有较大的发展潜力。参考国际领先ADC企业的发展历程，例如第一三共和Seattle，均是先有优势平台立身，通过拓展多种盈利模式壮大。
第一三共
第一三共集团是一家具有百余年历史的跨国制药企业，总部位于日本东京，全球约有1.5万名员工。是在全球范围内专业从事各类医药产品的研究、开发、生产和经营的多元化制药集团。公司的ADC技术平台称为DXd ADC，在ADC的有效载荷和连接子上作出了多项技术创新，包括：
使用的创新DNA拓扑异构酶I抑制剂（DXd）具有独特作用机制，与常用的化疗药物伊立替康（SN-38）相比，活性提高10倍 ，具有更强的杀伤作用，并且相比Kadcyla耐药性更少。此外，DXd具有很强渗透细胞膜的能力，能够产生旁观者效应；
在连接子方面，公司使用的连接子有着非常高的稳定性，能够特异性被肿瘤中高度表达的溶酶体蛋白酶（cathepsins）切割，让非肿瘤组织不会受到毒性药物的影响；
公司使用的偶联技术可以在一个抗体上稳定偶联多个有效载荷，开发了能够在将DAR控制为4的富集技术，帮助获得疗效和安全性之间的平衡。
利用专有的技术平台，公司目前已经开发了7款ADC药物，其中Enhertu（DS8201）已经完成上市，其他几款仍然处于研发阶段。
Enhertu （DS8201）
Enhertu（DS-8201）是公司开发的HER2-ADC药物，由人源化曲妥珠IgG1单抗、拓扑异构酶I抑制剂和酶促裂解四肽连接子（GGFG）组成，采用的偶联方式是半胱氨酸残基的定点偶联。
Enhertu和相比目前已批准的ADC具有更高的DAR，达到8，这是常规链间半胱氨酸偶联的最大载药量。较大的DAR使得Enhertu能够对低 HER2 表达水平的肿瘤产生抗肿瘤作用，适应症相比Kadcyla得到进一步拓展。然而，DAR为8的ADC药物具有较高构建难度，主要是由于DAR大于4会使得ADC药物出现聚合，第一三共通过降低连接子疏水性从而使得药物在DAR为8的情况下保持稳定，从而降低血浆清除率。
目前Enhertu已经在美国和欧洲获批上市，适应症分别为3线治疗HER2阳性胃癌和3线治疗HER2阳性乳腺癌。此外，还在开展多项临床试验，拓展适应症，包括HER2低表达的肿瘤和HER2阳性非小细胞肺癌等。Enhertu已经在临床上展现显著的疗效，成为HER2阳性肿瘤的重磅新药。
二线HER2阳性胃癌（DESTINY- Gastric01）
这是一项II期、开放的临床试验，共招募187名此前接受过治疗的HER2高表达胃癌患者。患者被分为两组，分别接受Enhertu和化疗治疗。Enhertu入组125名患者，治疗方案为6.4mg/kg Q3W，化疗组入组62名患者，接受伊利替康/紫杉醇治疗。从临床结果来看，化疗组患者的ORR和mOS分别为14.3%和8.4个月，而Enhertu组患者的ORR和mOS分别为51.3%和12.5个月，疗效提升显著。
HER2阳性乳腺癌（DESTINY-Breast01）
这是一项II期、开放的临床试验，共招募253名此前接受过Kadcyla治疗的复发/难治性HER2阳性乳腺癌患者。患者被分为3组，分别接受5.4mg/kg Q3W （184名）、6.4mg/kg Q3W（48名）和7.4mg/kg Q3W（21名）的治疗方案。治疗结果显示，184名接受了5.4mg/kg Q3W治疗方案的患者中，ORR达到61.4%，DCR达到97.3%，mPFS为16.4个月，响应时间的中位数为20.8个月，目前一线治疗（曲妥珠+帕妥珠+化疗）的整体响应时间为20.2个月。该临床结果展现出Enhertu在对Kadcyla无响应群体中的治疗潜力。
HER2阳性转移性肠癌（CRC01）
这是一项II期、开放的临床试验，共招募86名既往接受过两线及以上标准治疗的HER2阳性、不可切除和/或转移性结直肠癌患者，其中包括53名HER高表达患者，15名HER2中表达患者和18名HER2低表达患者，接受6.4mg/kg Q3W的治疗方案。在53名HER高表达的患者群体中，ORR达到45.3%，DCR为83.0%，mPFS为6.9个月，OS为15.5个月，疗效显著。而在其他两个患者群组中，ORR为0。
HER2突变肺癌（DESTINY- Lung01）
这是一项II期、开放的临床试验，共招募42名HER2突变型转移性非小细胞肺癌患者，接受6.4mg/kg Q3W的治疗方案。根据临床数据显示，患者ORR达到61.9%，DCR为90.5%，mPFS达到14.0个月。由于疗效较为显著，Enhertu基于该结果被美国FDA授予用于治疗HER2突变转移性非小细胞肺癌的突破性疗法认定。
三阴乳腺癌（BEGONIA）
这是一项Ib/II期、开放的临床试验，预计招募200名转移性三阴乳腺癌患者，接受Enhertu（5.4mg/kg Q3W）和Durvalumab（1120 mg Q3W）的联合治疗方案。根据临床数据显示，患者的ORR达到66.7%，反应具有持续性。
和Opdivo联合治疗HER2高表达乳腺癌
这是一项Ib期临床试验，共入组48名HER2乳腺癌患者，其中包括32名接受过Kadcyla治疗的HER高表达患者和16名接受过标准治疗的低表达患者，接受Enhertu（5.4mg/kg Q3W）+Nivolumab（360mg Q3W）的联合治疗。临床数据显示，高表达患者和低表达患者的ORR分别为59%和38%，DCR分别为91%和75%。
安全性研究
虽然Enhertu疗效较好，但在临床中出现较严重副作用，主要是会造成间质性肺炎，并且在CRC01临床实验中导致了3例和治疗相关的死亡案例，这是其他HER2-ADC中所没有观测到的。公司整理了自临床试验开展至2020年11月，所有III期单药临床试验发生的间质性肺炎情况。数据显示，与治疗相关间质性肺炎的发生率约为总入组患者人数的5%，主要集中在一级和二级，但也有部分患者达到五级程度，安全性相对可控。
DS-1062
DS-1062是公司自主开发的TROP2 ADC药物，由人源化抗TROP2的IgG1单抗、拓扑异构酶I抑制剂和酶促裂解四肽连接子（GGFG）组成，采用的偶联方式是半胱氨酸残基的定点偶联，DAR为4。
DS-1062目前正在进行临床III期关键性注册临床，适应症为经I/O和化疗治疗后难治或复发性的转移性晚期非小细胞肺癌。公司此前在WCLC19上公布了DS-1062的临床数据。在这项临床试验中，共入组40个晚期NSCLC患者都经过包括EGFR、ALK抑制剂和免疫检查点抑制剂在内的反复治疗，所有患者平均经过 3.5种方案的治疗。临床数据显示，已有12名患者出现部分缓解（PR为30%，给患者带来了更多治疗选择。此外，DS-1062还在开展三阴乳腺癌适应症。
U3-1402
U3-1402是公司自主开发的HER3 ADC药物，由人源化帕妥珠单抗的IgG1单抗、拓扑异构酶I抑制剂和酶促裂解四肽连接子（GGFG）组成，采用的偶联方式是半胱氨酸残基的定点偶联，DAR为8。适应症主要是EGFR突变的非小细胞肺癌、结直肠癌和乳腺癌。公司在2020 ESMO 会议上报道，根据I期临床试验数据表明，U3-1402在49例经EGFR TKI和铂类化疗后进展的非小细胞肺癌患者中表现出抗肿瘤活性和安全性，整体ORR为25％，为耐药患者提供新的治疗选择。
Seagen
Seagen成立于1998年，总部位于西雅图，于2001年在纳斯达克上市。公司是专家门诊就ADC药物开发的领先企业之一，开发出全球首个上市的二代ADC药物Adcetris。随后在2019年，公司开发的首个三代ADC药物之一的Padcev也获得FDA批准上市，进一步增厚公司业绩表现。目前公司管线中共有7个ADC药物，并与GeneTech、Abbvie、Astellas、Bayer、GSK与Genmab合作，或授权或合作开发了14款ADC药物。
公司拥有ADC技术和糖工程技术平台，其中糖工程技术能够进一步增强抗体的ADCC效应，提高肿瘤杀伤效果，而ADC平台中，公司在毒素、连接物、抗体、抗体改造技术研发及新靶点上均开展了创新尝试：
在毒素上，公司尝试多种新auristatin及其他类别的药物；
在连接物上，公司的方向为开发在血中更稳定在细胞中释放毒素更有效的系统；
在抗体开发及新靶点尝试上，公司开发针对新靶点的药物并从学术团体及生物医药公司引进技术目前正与Agensys及OxfordBiotherapeutics合作；
在抗体修饰技术研究方面，公司进行抗体人源化、抗体去岩藻糖基化（增强ADCC）及改变抗体连接linker的位点的类型及数目（THIOMAB），能够改善偶联ADC时的效率及繁琐程度。
Adcetris
Adcetris是一款靶向CD30的ADC药物，由靶向CD30的嵌合IgG1抗体本妥昔单抗、微管抑制剂MMAE和可由蛋白酶剪切的二肽连接子组成，采用的偶联方式是随机偶联，平均DAR为4，分子量为153kDa。
目前临床数据展现出Adcetris较好的治疗潜力：
在一项涉及102例霍奇金淋巴瘤患者的临床试验中，临床试验结果表明，73%患者达到或完全或部分缓解，这些患者平均时间达到6.7个月；
在一项涉及58例全身间变性大细胞淋巴瘤患者的临床试验中，临床试验结果表明，86%患者达到或完全或部分缓解，这些患者平均缓解时间达到12.6个月；
在一项III期临床试验中，共招募131名已经接受过治疗的CD30阳性皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL患者），试验结果表明，接受Adcetris治疗的患者中客观缓解持续超过4个月的比率为56.3%，显著超过对照组的12.5%。
Padcev
Padcev是一款靶向Nectin-4的ADC药物，由Nectin-4抗体AGS-22C3、微管抑制剂MMAE和可由蛋白酶剪切的二肽连接子组成，采用的偶联方式是半胱氨酸残基定点偶联，平均DAR为3.8，分子量为152kDa。
局部晚期或转移性尿路上皮癌（EV-201）
这是一项II期、关键性临床试验，队列1入组曾接受PD-1/L1抑制剂治疗和含铂化疗的患者共125名，队列2入组未接受铂类化疗且不符合顺铂治疗条件的患者共91名，所有患者接受1.25mg/kg的Padcev治疗。临床结果显示，队列1和队列2患者的ORR分别达到52%和44%，平均缓解时间分别达到10.9和7.6个月，展现出作为后PD-1时代治疗药物的潜力。
联合PD-1（Keyturuda）一线治疗转移性UC（EV-103）
这是一项Ib/II期、开发临床试验，共入组45名局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，接受Keytruda和Padcev的联合治疗。结果显示，患者ORR达到73.3%，CR达到15.6%，mPFS为12.3个月。此外，组合疗法组中83.9%的患者缓解持续时间超过半年，有53.7%的缓解的持续时间超过了1年。为尿路上皮癌患者带来无需化疗的新治疗选择。
毒素为MMAE的ADC和PD-1药物具有协同效应。MMAE主要干扰微管蛋白，会导致内质网应激和免疫原性细胞死亡。而免疫原性细胞死亡会进一步导致免疫激活分子的释放，例如DAMP、毒素为MMAE的ADC和PD-1药物具有协同效应。MMAE主要干扰微管蛋白，会导致内质网应激和免疫原性细胞死亡。而免疫原性细胞死亡会进一步导致免疫激活分子的释放，例如DAMP、HMDB1等，从而激活天然免疫细胞杀伤肿瘤。而免疫抑制剂可以使免疫细胞能够更好的识别并清除肿瘤细胞，产生协同效应。
国内ADC领头羊案例
荣昌生物
荣昌生物是一家创新生物制药企业，成立于2008年，公司专注于ADC、抗体融合蛋白、单抗及双抗等治疗性抗体药物领域。公司目前已开发了10余款候选生物药产品处于商业化、临床研究或IND准备阶段，其中4款产品处于临床试验阶段，2产品进入商业化阶段，分别为泰他西普和维迪西妥。维迪西妥单抗（RC48）是我国自主研发并且首个获得FDA授予突破性疗法认定的国产ADC产品，于2021年6月在中国获附条件批准上市。
维迪西妥单抗（RC48）
维迪西妥单抗（RC48）是公司自主研发的HER2-ADC产品，由靶向 HER2的人源化 IgG1单克隆抗体、可裂解多肽Mc-VC-PAB连接子和微管抑制剂MMAE组合而成，偶联方式为半胱氨酸随机偶联，平均DAR为4。维迪西妥单抗虽然与Kadcyla均靶向HER2靶点，但具体靶向的HER2受体上的表位存在不同，具有更强的亲和力和内吞性。
目前维迪西妥用于治疗包括胃癌、尿路上皮癌、乳腺癌等多种实体瘤处于商业化或临床试验阶段，并已经初步展现出较好的疗效，进一步验证公司的ADC技术平台能力。凭借较好的临床疗效，维迪西妥目前已经获得药监局两项突破性疗法认定和优先审评资格，以及FDA批准的快速通道资格和突破性疗法认定，具有较大潜力。
多种HER2过表达实体瘤（I期）
这是一项I期、开放标签、剂量递增的临床试验，数据显示，在接受过该项试验治疗且数据可供分析的患者累计57名（包括47名胃癌患者及4名尿路上皮癌患者）中，患者的ORR为17.5%，DCR为49.1%。在胃癌患者的亚组分析中，2.0mg/kg和2.5mg/kg治疗组的ORR分别为20.7%和18.2%。在尿路上皮癌患者的亚组分析中，ORR为50%，展现出较好的抗肿瘤活性。在此基础上，公司进一步开展了维迪西妥单抗在胃癌及尿路上皮癌的II期临床研究。
HER2过表达胃癌（II期）
这是一项开放、单臂II期注册性临床试验，共招募了127名曾接受过至少两次化疗治疗的 HER2过表达胃癌或胃食管结合部腺癌患者，接受2.5mg/kg Q2W维迪西妥单抗治疗。临床数据显示，患者ORR为24.4%，mPFS为4.1个月，mOS为7.6个，延长患者生存期。凭借该临床试验数据，维迪西妥单抗于2021年6月获得国家药监局附条件批准上市，用于接受过至少两种系统化疗的HER2过表达（IHC2+或IHC3+）局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者的治疗。
尿路上皮癌（II期）
这是一项开放、单臂的II期临床试验，共招募43名曾经接受过全身化疗的HER2过表达转移性或不可切除尿路上皮癌患者，其中，32.6%的患者曾接受过至少两种化疗，20.9%曾接受过免疫治疗。患者每2周接受1次2mg/kg剂量的维迪西妥单药治疗。临床数据显示，患者ORR为51.2%，DCR为90.7%，mPFS为6.9个月，mOS为13.9个月。其中，有肝转移的患者的ORR达到65%。
根据此项临床数据，公司开展了第二线单臂II期注册性临床试验，此临床试验共招募64名曾经接受过全身化疗（包括铂类、吉西他滨、紫杉类）的HER2过表达局部晚期转移性或不可切除的尿路上皮癌患者，接受维迪西妥2mg/kg Q2W的单药治疗。临床数据显示，患者ORR为50.0%，DCR为76.6%，其中，对于IHC3+或IHC2+/FISH+的25例患者，ORR为64%；对于既往仅接受过一线化疗的9例患者，ORR为55.6%；对于既往接受过2线化疗的42例患者，ORR为54.8%。所有患者的mPFS为5.1个月，mOS为14.2个月。
联合特瑞普利单抗治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌（Ib/II）
试验共入组19例不限制 HER2表达状态、 无法耐受或拒绝一线含铂化疗的局部晚期转移性或不可切除的尿路上皮癌患者，接受维迪西妥1.5mg/kg+特瑞普利 3mg/kg、维迪西妥 2.0mg/kg+特瑞普利 3mg/kg治疗方案。临床数据显示，患者ORR达到94.1%，其中CR达到17.6%。
乳腺癌（I、Ib期）
I、Ib期临床试验分别招募了70名HER2阳性乳腺癌患者和48名HER2低表达乳腺癌患者，其中，大部分（90.7%）患者发生过内脏转移 ，70名HER2阳性患者中，70.0%曾接受过曲妥珠单抗等抗 HER2治疗，48名 HER2低表达患者中，80.4%曾接受过内分泌治疗。在70例HER2阳性患者中，接受1.5mg/kg、2.0mg/kg及2.5mg/kg剂量的患者亚组，ORR分别达到22.2%、42.9%和40%，mPFS分别为4.0个月、5.7个月及6.3个月。在HER2低表达患者中也看到了较好的应答。
乐普生物
乐普生物是一家聚焦于肿瘤治疗领域的创新型生物制药企业，成立于2018年。公司的生物药研发能力包括三个针对不同生物疗法的专门平台，包括ADC技术平台、抗体发现平台、具备先进工艺的分析开发平台。
公司的ADC平台使用的偶联技术是从Synaffix引进的GlycoConnect™（酶重塑定点偶联），主要是利用天然糖基化位点实现定点偶联，用于构建新一代ADC药物。凭借丰富的技术平台，公司目前共拥有8款进入临床阶段的候选药物，其中包括5款ADC疗法、2款免疫节点药物和1款溶瘤病毒，是目前国内拥有较丰富ADC管线的领军企业之一。
MRG003
MRG003是公司自主研发的EGFR-ADC产品，由抗EGFR的IgG1单克隆抗体、可裂解肽键vc-PABC连接子和微管抑制剂MMAE组合而成。公司使用的EGFR单抗相比西妥昔单抗的结合亲和力提高约6-7倍，具有更好的内吞性。
HNSCC、NPC及CRC
这是一项开放标签的I期临床试验，Ia期共招募22名晚期HNSCC、NPC及CRC患者，Ib期共招募39名EGFR表达阳性的HNSCC、NPC及CRC患者。从临床结果来看，Ia期未检测EGFR表达情况的患者中，整体ORR仅为5.6%，DCR为33.3%。而在Ib期EGFR表达阳性的患者中，整体ORR达到30.3%，DCR为63.0%，其中，HNSCC、NPC和CRC患者的ORR分别为40.0%、44.0%和25.0%。
MRG002
MRG002是公司自主研发的HER2-ADC产品，由嵌合利妥昔单抗、可裂解肽键vc-PABC连接子和微管抑制剂MMAE组合而成。公司使用的改良版曲妥珠单抗相比曲妥珠单抗在Fc区域具有选择性的较高岩藻糖基化水平，进一步降低了抗体对于CD16a免疫细胞的潜在杀伤性，减少患者不良反应。
HER2阳性实体瘤
这是一项开放标签的I期临床试验，Ia期共招募25名晚期HER2阳性实体瘤患者。临床结果显示，在21名可评估疗效的患者中，整体ORR达到42.9%，DCR为81.0%。其中，16名HER2阳性乳腺癌患者亚组中，ORR达到50.0%，DCR达到81.3%。
MRG001
MRG001是公司自主研发的CD20-ADC产品，由利妥昔单抗生物类似药、可裂解肽键vc-PABC连接子和微管抑制剂MMAE组合而成。
HER2阳性实体瘤这是一项开放性I期临床试验，共招募18名CD20阳性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者。目前，一名FL患者在0.15mg/kg剂量下达到PR，一名DLBCL患者在1.8mg/kg剂量下达到CR，一名FL患者在2.5mg/kg剂量下达到PR。
结语
ADC是高壁垒创新赛道之一，拥有较深护城河以及较大发展潜力。随着ADC技术的不断迭代和成熟，ADC药物治疗效果和作用力持续提升，目前已在临床试验中取得优异的疗效，展现出其在后线治疗中的优势，填补仍然空白的适应症，同时有望推进前线，取代部分现有疗法，具有较大市场潜力。
此外，目前仍有较多ADC药物处在临床阶段，伴随药物研发推进，未来几年ADC行业即将迎来收获期，步入全面商业化时代，市场容量将持续扩大。
ADC作为人为组合药物，每一个组成部分都可以变化替换，具有丰富的可能性。但在构建过程中也存在较多需要解决的问题，包括均质性、稳定性以及安全性等。我国ADC行业正在逐步从fast-follow转型，因此目前处于临床后期阶段的产品存在同质性，差异化产品有望开拓全球市场。