肺毒性的临床特点及鉴别诊断
癌症免疫疗法是一种通过激活免疫系统来治疗癌症的方法。免疫治疗是将人体本身的自然免疫能力发挥最大的作用，或者帮助人体恢复已经丧失的免疫功能。癌症免疫疗法对特定类型的癌症具有显著的治疗效果。但同时也会引起免疫相关不良反应（irAEs），包括皮肤irAE、胃肠道疾病、肝炎、内分泌疾病、肺毒性及其他不常见的副作用。在这些不良反应中，肺毒性相对罕见，却有概率危及生命。而肺癌患者免疫相关肺毒性的总发生率及重度免疫相关肺毒性的发生率均高于其他肿瘤患者。
美国内布那斯加州大学医学院（UNMC）放疗中心访问学者，
中华医学会肿瘤放射治疗分会青委会委员
中华医学会肿瘤放射治疗分会立体定向放疗学组、儿童肿瘤放疗学组委员
中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会肺癌组委员
中国医师协会脑胶质瘤专业委员会放射治疗学组委员
中国抗癌协会神经肿瘤专委会中枢神经淋巴瘤学组委员
中国医药教育协会肿瘤转移专业委员会常委
湖北省临床肿瘤学会鼻咽癌专家委员会主任委员
曾获得湖北省科技进步二等奖、深圳市科技进步一等奖
以第一或者通讯作者发表论文40余篇，其中SCI论文31篇，主要发表在Cell Research、Eur Respir J、Radiother Oncol、Clin Microbiol Infect、Clin Lung Cancer、Frontiers in Oncology 等期刊。
肺毒性的发生率
研究显示，与单药PD-1/PD-L1抑制剂相比，PD-1/PD-L1抑制剂联合CTLA-4抑制剂使各级和3级以上不良事件发生率增加了3倍左右。与恶性黑色素瘤患者相比，非小细胞肺癌（NSCLC）和肾癌患者更容易发生免疫相关性肺炎（CIP）。致死性免疫治疗相关毒性的发生率为0.2%~0.5%。
PD-1/PD-L1抑制剂的总体肺炎发生率及3级以上肺炎发生率为（＜5%，0%~1.5%）；PD-1抑制剂为（3.6%，1.1%）；PD-L1抑制剂（1.3%，0.4%）；CTLA-4抑制剂的总体肺炎发生率为1%。
肺毒性的发生机制
PD-1诱发的肺毒性机制可能受PD-L2的影响，PD-L2在多种类型的抗原呈递细胞中检测到（如：巨噬细胞和树突状细胞）。正常肺间质的巨噬细胞及肺泡上皮组织高表达排斥导向分子b（RGMb）是PD-L2的第二受体。肺的树突状细胞表达PD-L2在使用抗PD-1之后，由于PD-1与PD-L2之间的结合被阻断，PD-L2与RGMb结合增多，局部增加的T细胞将会损害肺泡上皮等细胞从而导致肺炎增加。但CTLA-4引起的肺毒性机制尚不明确。
肺毒性的主要临床表现
CIP的临床症状主要包括：
呼吸困难（53%）
咳嗽（35%）
发热（12%）
胸痛（7%）
部分患者偶尔会发生缺氧且会快速恶化以致呼吸衰竭，但1/3患者无任何症状，仅有影像学异常。
肺毒性的影像学特点
影像学上多件磨玻璃结节影或斑片结节浸润影，主要位于两肺下叶为主，其次为中叶，上叶最少见。CIP的影像学有别于分子靶向药物所致的弥漫性肺炎表现，可表现为：（1）隐源性机化性肺炎、（2）磨玻璃样肺炎、（3）间质性肺炎、（4）过敏性肺炎和（5）其他非特异性肺炎。以上均需与肺部感染、肿瘤淋巴管扩散、肿瘤肺部进展及弥漫性肺泡出血相鉴别。当影像学特点较为符合肺炎时，通常不建议进行活检。
肺毒性的高危人群及高危因素
受EGFR-TKI联合免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗的驱动基因敏感突变阳性的NSCLC患者
先前存在慢性阻塞性肺疾病（COPD）、肺纤维化等，或目前存在肺部活动感染者的患者
与ICIs单药治疗相比，免疫联合治疗（如双免疫联合治疗、免疫联合化疗、免疫联合放疗、免疫联合分子靶向药物治疗）可增加发生CIP的风险
多项回顾性分析结果提示，高龄（年龄≥70岁）、亚洲人群、有烟草暴露史、有肺部基础疾病、基线肺功能受损及多线治疗等可能与CIP的发生有关
肺毒性的发生时间
CIP的发病时间从第一次使用ICIs后数小时至24个月不等，中位发病时间为2~3个月，CIP的发病时间可能晚于大多数免疫相关不良反应。PD-1抑制剂与CTLA-4抑制剂联合治疗时CIP的发病时间有提前的趋势，NSCLC患者发生CIP的起始时间要早于恶性黑色素瘤患者。
肺毒性的诊断
同时符合以下3条即可诊断为CIP：
ICIs用药史
新出现的肺部阴影（如：磨玻璃影、斑片实变影、小叶间隔增厚、网格影、牵拉性支气管扩张及纤维条索影等…）
除外肺部感染、肺部肿瘤进展、其他原因引起的肺间质性疾病、肺血管炎、肺栓塞及肺水肿等
如果符合以下条件可进一步支持CIP的诊断：
新发或加重的呼吸困难、咳嗽、胸痛、发热及乏力等
动脉血气分析提示低氧血症，肺功能检查提示DLCO降低，限制性通气功能障碍
诊断不明时可进行活检，活检方式包括支气管镜下活检、CT引导下肺穿刺活检或胸腔镜下肺活检，活检方式的选择取决于病灶的位置和分布及患者的一般状况，进行活检前需要进行风险获益评估
肺毒性的鉴别诊断
肺部感染
患者合并发热、咳痰、血象升高等均可提示感染。阻塞性肺炎也是肺癌患者肺部感染的一种常见形式，其病原学以细菌为主
卡式肺包囊虫感染可引起双肺磨玻璃影及低氧血症，病毒感染也可引起弥漫肺部病变。肺部感染和CIP有时在影像学上不能简单鉴别，必须结合痰病原学、血清病原学，对有条件的患者进行支气管镜深部留取标本进行鉴别
偶有CIP和肺炎不能完全鉴别、同时存在或CIP后继发感染者，均应在适当鉴别后给予经验性抗生素治疗，同时积极寻找病原学证据。另外，在CIP的治疗过程中，也要始终警惕因免疫抑制引起的继发机会性感染
肿瘤进展及假进展
肿瘤进展引起的新发病灶，尤其是表现为癌性淋巴管炎者，临床表现为呼吸困难、咳嗽，影像学以多发小叶间隔增厚、多发微小结节为主要表现，以及某些肿瘤的假进展导致新发病灶者，都需要和CIP进行鉴别
COPD疾病进展
部分轻中度COPD未用药的患者在治疗期间可出现COPD的急性加重，影像学可表现为小叶中心性的小结节或细支气管炎，与CIP鉴别困难。因此用药前应对COPD患者进行肺功能评估，并予以分级治疗控制
发射性肺损伤
放射性肺炎最常发生在肺部放疗后2~6个月，病变大部分局限于放射野内，可伴或不伴呼吸道症状，症状可包括咳嗽、呼吸困难、低热等。偶见放射野外病变者，病理多为放疗后机化性肺炎，需要更长时间的激素治疗
其他可引起呼吸困难、肺部影像学改变的病因
患者心功能不全导致肺水肿可引起呼吸困难，各种原因引起的肺泡出血以及肿瘤高凝导教肺栓塞等均可引起呼吸道症状，需和CIP鉴别
其他ICIs相关性毒副作用导致的呼吸道症状
如免疫相关性心肌炎导致心衰肺水肿、甲状腺炎引起甲状腺功能减低导致胸腔积液、肺水肿等引起低氧血症、ICIs相关重症肌无力引起呼吸困难等临床均需要和CIP鉴别
放射性肺损伤（RILI）
放射性肺损伤是胸部肿瘤放疗最常见的并发症，也是剂量限制性因素，影响了肿瘤的控制及患者的生活质量
RILI发生率为5~15%，且多发生在照射后1~6个月，其中照射后2~3个月为发病高峰
影响RILI的因素：肿瘤体积的大小、治疗剂量、放疗方式
在KEYNOTE-001研究中，接受过胸部放疗的患者中有3例（13%）出现治疗相关肺毒性，而未接受胸部放疗患者中只有1例（1%）出现治疗相关肺毒性。PACIFIC研究中，durvalumab组和安慰剂组分别有30.5%和26.1%的患者发生3级或4级任何原因的不良事件，放射性免疫性肺炎的总体发生率增加了10% (33.9% vs. 24.8%)，但3~4级的肺炎发生率实验组为17例（3.6%），对比观察组为7例（3.0%）。
放疗联合免疫治疗相关性肺炎的危险因素
年龄
基础疾病
瘤种大小、位置
有无烟草暴露史
疾病进展
放疗史
放射性肺炎史
药物
放疗联合免疫治疗增加肺毒性的机制
传统放疗会损害DNA，而免疫治疗则恢复T细胞抗肿瘤效应，由此会释放炎性细胞因子、趋化因子，从而需招募并激活更多T细胞，最终导致肺毒性。
ICI导致的记忆性放射性肺炎（RRP）特点
之前接受过胸部放疗
在放疗后接受免疫检查点抑制剂（ICI）治疗
肺炎出现得区域多为之前放疗射野得范围
发生间隔的时间可以在放疗结束后2年内
不同患者，需寻求合适的联合方案
TKIs时代，全身控制良好的基础上，给予局部残留或者局部进展的病灶给予放疗。但该种模式是否能直接套用在抗PD-1单抗免疫治疗时代呢？即使用抗PD-1单抗免疫治疗在全身控制良好的基础上，给予局部残留或者局部进展的病灶给予放疗，其安全性又是如何呢？通过临床观察，我们发现长期ICI治疗之后再给予局部放疗，在肺部受到很低的照射剂量时，CT影像都可以观察到明显的肺炎改变，治疗相关性肺炎的发生往往超出了我们常规没有接受过ICI治疗患者的预判范围。因此，我们提出在晚期NSCLC患者治疗过程中，放疗应越早介入，其发生治疗性相关肺炎的风险就会低一些----但最终该观点是否能成立还需要临床进一步证实。目前，已有的研究证实SBRT联合ICI, SBRT先于ICI治疗这种模式在晚期实体肿瘤中安全性良好。对于局部晚期NSCLC患者，PACIFIC研究表明cCRT序贯ICI, 整体人群安全性良好,但亚洲人群肺炎偏高。总的来说：在ICI时代，放疗越早介入，发生治疗相关性肺损伤的风险将会越小，同时尽量缩短放疗疗程和照射范围。
排版编辑：Annie