【人物与科研】中南大学阳华教授课题组：单一手性脯氨酸-磺酰胺催化[4+2]环加成反应高效构建氧化吲哚螺环的两种对映体
导语
近年来，有机催化已发展成为不对称合成领域的强有力手段，并被成功应用于诸多重要手性活性分子的构建。通常手性分子的两种对映体具有不同的生理活性，因而有必要合成两种对映体以进行深入的活性研究。然而在不对称合成中，实现目标产物的对映体的合成常常受限于催化体系中天然手性源的对映体的匮乏。因此，通过单一手性源的催化体系实现目标手性分子的两种对映体的高对映选择性合成具有非常重要的研究意义和应用价值。最近，中南大学阳华教授课题组通过添加剂调控成功实现了由单一手性源催化[4+2]环加成反应从而高效构建氧化吲哚螺环的两种对映体。该成果已发表于Org. Lett. （DOI: 10.1021/acs.orglett.0c04164）。
阳华教授课题组简介
阳华教授课题组长期以来致力于有机合成、不对称催化、可见光催化及手性药物分子的全合成研究工作。近年来课题组运用有机小分子催化与光氧化还原催化成功开展了一系列具有挑战性的创新研究。相关成果在Angew. Chem. Int. Ed., Org. Lett., Chem. Commun.等国际知名期刊发表。
阳华教授
前沿科研成果
单一手性脯氨酸-磺酰胺催化[4+2]环加成反应构建氧化吲哚螺环的两种对映体
氧化吲哚螺环类化合物因其复杂的结构和显著的生物活性，一直备受学界关注。其中，通过亚甲基氧化吲哚参与的[4+2]环加成反应构建的氧化吲哚螺纯碳六元环骨架是一个极具开发前景的具有潜在生物活性的结构单元（Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 7200-7203）。2018年，陈应春教授课题组运用一级胺与硫醇协同催化的策略，以环戊烯酮为双烯体与亚甲基氧化吲哚进行[4+2]环加成反应成功地在氧化吲哚螺六元环骨架结构中引入去甲樟脑结构单元（Chem. Commun. 2018, 54, 1129-1132）。作者在前期研究中发现，反式-4-羟基-L-脯氨酸的磺酰胺类有机催化剂能够有效地催化该反应，获得高光学纯度的氧化吲哚螺去甲樟脑骨架（图1）。
图1.α, β-不饱和酮与亚甲基氧化吲哚的[4+2]环加成反应
（来源：Org. Lett.）
作者首先以环戊烯酮与亚甲基氧化吲哚为模型底物对反应条件进行优化，在二氯甲烷为溶剂并添加10倍当量H2O的最优条件下以91%的收率、93% ee和>20:1 dr的立体选择性得到氧化吲哚螺去甲樟脑产物。由于加入H2O可以显著提高反应的对映选择性，因此作者考察了添加不同干燥剂对反应对映选择性的影响。有意思的是，加入CaCl2可以使该反应所得产物接近消旋。作者认为CaCl2的加入可能不仅仅是作为干燥剂，而是参与了反应的对映选择性控制。经过进一步的条件筛选，作者发现在DMF中添加CaCl2可以实现对映选择性的反转。在此基础上添加催化量的K2CO3可大幅提高对映选择性，以94%的收率、-98% ee和>20:1 dr 的立体选择性得到了原目标产物的对映体。为了探究该方法的底物适用范围，作者考察了一系列含有不同取代基的亚甲基氧化吲哚和环戊烯酮的反应（图2），都可以在两种反应条件下分别实现产物的两种对映体的高选择性合成。
图2.底物拓展
（来源：Org. Lett.）
在上述研究中，在酰胺类溶剂中添加CaCl2即可实现反应的对映选择性反转。随后，作者开展了一系列实验来探究该反转的控制因素。首先，水的加入会抑制该反应对映选择性反转的程度，并且当水的当量达到一定程度时该反转现象消失。因此，水的加入有可能影响了钙离子和反应底物的结合。以二氯甲烷为溶剂，将CaCl2与DMF同时作为添加剂加入反应体系，同样可以观测到对映选择性反转的结果。并且，与CaCl2同一主族的MgCl2与BaCl2在DMF中均能引起类似的反转现象。因此，DMF可能作为金属离子的配体参与了对映选择性反转的调控。作者进一步研究催化剂的结构与对映选择性反转的关系，发现催化剂结构中的磺酰基团是实现对映选择性反转的必要基团。基于上述结果，可以认为该对映选择性反转的产生是由催化剂中的磺酰基团、碱土金属离子以及DMF共同作用的结果（图3）。相关的1H NMR研究也支持钙离子与催化剂和DMF发生了相互作用这一假设。
图3.控制实验
（来源：Org. Lett.）
根据控制实验的结果，作者提出了一种可能的催化反应路径。首先，催化剂中的二级胺模块与环戊烯酮结合并脱水形成亚胺离子中间体Int-1。紧接着，亚胺离子重排成反应活性中间体-烯胺Int-2。在条件A中，催化剂磺酰胺结构中的活泼氢作为氢键供体与亚甲基氧化吲哚中内酰胺的氧形成氢键之后，氧化吲哚从Re面进攻，对映选择性地形成（1R,2S,3S,4R）构型的前体Int-3。而在条件B中，催化剂磺酰基中的氧与亚甲基氧化吲哚的内酰胺中的氧和钙离子配位，使得亚甲基氧化吲哚从Si面进攻，对映选择性地形成（1S,2R,3R,4S）构型的前体Int-3。Int-3中的烯胺结构重排成亚胺后水解离去催化剂，最终分别高对映选择性地得到了产物的两种对映体。
图4. 可能的反应机理
（来源：Org. Lett.）
这一成果近期发表于Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.0c04164），该论文第一作者是中南大学化学化工学院博士生王敬，通讯作者为阳华教授、陈晓青教授和陈凯博士。上述研究工作得到了科技部、国家自然科学基金委和湖南省自然科学基金的资助。
王敬 （第一作者）