中科大刘强团队揭示ApoE4导致阿尔茨海默病新机制

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近日，中国科学技术大学的刘强教授团队在Neuron杂志上发表了题为“Astrocytic ApoE reprograms neuronal cholesterol metabolism and histone-acetylation-mediated memory”的研究论文，揭示了星形胶质细胞来源的ApoE对神经元的胆固醇代谢进行重编程的机制，以及这种代谢调控对神经元功能特别是学习记忆过程的影响。

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星形胶质细胞是哺乳动物脑内分布最广泛的一类细胞，也是胶质细胞中体积最大的一种。星形胶质细胞产生的载脂蛋白E(ApoE)是大脑内丰度最高的载脂蛋白之一，与胆固醇等脂类一起形成富含胆固醇的高密度脂蛋白复合物，并以ApoE颗粒的形式分泌到胶质细胞外，而后通过ApoE受体被神经元摄取并利用。神经元自身合成的胆固醇很少，而是主要依赖于胶质细胞来源的ApoE脂类跨细胞运输所提供的胆固醇。但是，神经元的胆固醇自身合成通路是如何被沉默的以及这种代谢重编程机制对神经元功能的影响尚不清楚。

利用高通量测序以及代谢物追踪等手段，刘强教授团队发现星形胶质细胞来源的ApoE显著抑制神经元的胆固醇自身合成途径中的关键合成酶的表达，从而抑制神经元的胆固醇合成。ApoE介导的神经元内的胆固醇合成抑制显著累积了神经元内的胆固醇合成前体：乙酰辅酶A。该研究进一步发现，ApoE可以通过上调神经元核内的乙酰基供体乙酰辅酶A水平，增加和转录激活相关的组蛋白乙酰化水平。神经元的功能，特别是学习记忆等认知功能的实现需要对神经元的基因表达进行精确调控，而表观遗传调控机制，特别是组蛋白乙酰化与该过程密切相关。该研究表明，ApoE通过调控乙酰化组蛋白在启动子区的水平，调控早期应答基因的转录。

通过对ApoE颗粒进行组分分析，发现ApoE对神经元的代谢调控是依赖于其所携带的miRNA来实现的，这些miRNA可以特异性结合多个胆固醇合成酶的3’UTR序列,从而下调这些合成酶的水平。重要的是，ApoE介导的神经元的代谢和表观遗传调控表现为明显的亚型特异性，ApoE4调控神经元胆固醇代谢和表观遗传的能力显著弱于ApoE3。在同样的恐惧记忆刺激范式下，相对于ApoE3小鼠，ApoE4小鼠大脑内的乙酰辅酶A和组蛋白乙酰化的水平有着明显的下降，早期应答基因的水平也有着显著的下调。这些结果揭示了ApoE4是通过对神经元代谢和表观遗传的调控参与阿尔茨海默病的病理进程。

该项研究首次揭示了ApoE在大脑中的全新功能，阐明了星形胶质细胞来源的ApoE通过调控神经元的胆固醇代谢和表观遗传过程影响学习记忆的新机制，同时也诠释了ApoE4如何作为阿尔茨海默病的高风险因子参与疾病的进程，对深入理解阿尔茨海默病的发病机制有着重要的意义。以下为该篇文章的模式图。

刘强课题组的博士后李哓会和张娟为本文的第一作者，刘强教授为通讯作者。该研究获得了了科技部、中科院、国家自然科学基金委的资助，同时也得到了安徽省自然科学基金和中国科学技术大学的大力支持。

作者专访

Cell Press细胞出版社特别邀请论文通讯作者刘强教授进行了专访，请他为大家进一步详细解读。

CellPress：

首先，请您介绍一下本研究的背景。

刘强教授：

星形胶质细胞是哺乳动物脑内分布最广泛的一类细胞，也是胶质细胞中体积最大的一种。星形胶质细胞产生的载脂蛋白E(ApoE)是大脑内丰度最高的载脂蛋白之一，与胆固醇等脂类一起形成富含胆固醇的高密度脂蛋白复合物，并以ApoE颗粒的形式分泌到胶质细胞外，而后通过ApoE受体被神经元摄取并利用。神经元自身合成的胆固醇的能力较弱，而是主要依赖于胶质细胞来源的胆固醇，后者是通过ApoE介导的脂类的跨细胞运输的。但是，神经元的胆固醇自身合成通路是如何被沉默的以及这种代谢重编程机制对神经元功能的影响尚不清楚。胶质细胞来源的ApoE是否有可能参与神经元的代谢重编程过程也不清楚。因此，本研究基于这些问题进行了深入的研究。

CellPress：

ApoE颗粒如何导致乙酰辅酶A在神经元细胞内的积累？

刘强教授：

利用高通量测序手段发现，星形胶质细胞分泌的ApoE颗粒通过神经元上的ApoE受体进入细胞后，显著抑制神经元内的胆固醇合成酶的表达，利用代谢物追踪的手段发现这种抑制机制导致胆固醇合成的前体乙酰辅酶A在细胞内发生了积累，揭示了星形胶质细胞来源的ApoE通过抑制神经元自身的胆固醇合成酶表达从而导致乙酰辅酶A在神经元细胞内的积累。

CellPress：

ApoE如何影响神经元中的组蛋白乙酰化，从而影响了学习记忆过程？

刘强教授：

乙酰辅酶A是胆固醇合成的前体，该研究发现ApoE通过抑制胆固醇的合成显著累积了其前体乙酰辅酶A的水平，特别是细胞核内的乙酰辅酶A水平有着显著的增加。而细胞核内的乙酰辅酶A又是组蛋白乙酰化过程的乙酰基的重要供体。进一步的研究发现，ApoE可以显著增加组蛋白H3的K9以及K27位、组蛋白H4的K5和K12位的乙酰化水平，而这些组蛋白赖氨酸位点的乙酰化都和转录的活化密切相关。神经元的功能特别是学习记忆等认知功能的实现需要基因表达的精确调控，而表观遗传调控机制，特别是组蛋白乙酰化与该过程密切相关。利用星形胶质细胞ApoE敲低的小鼠进行恐惧记忆刺激，发现与对照小鼠相比，乙酰辅酶A和组蛋白乙酰化水平在ApoE敲低的小鼠大脑有着显著降低，同时早期响应基因的水平也显著下降。同时，这些早期响应基因的启动子区的H3K27乙酰化的水平有着显著的降低，表明ApoE通过调控乙酰化组蛋白在启动子区的水平，调控早期应答基因的转录，从而参与学习记忆过程的调控。

CellPress：

ApoE颗粒中富集的是何种RNA，为什么选择了miR-126进行进一步研究？

刘强教授：

在对ApoE颗粒的RNA成分进行分析时发现，其RNA主要是一类长度在20-22核苷酸的小RNA分子，即miRNA。在对ApoE颗粒的miRNA的表达进行分析后，发现很多高丰度的miRNA可以结合多个胆固醇合成酶的3’UTR序列。miR-126不仅在ApoE 颗粒中高度富集，而且在不同物种之间具有高度的保守性，因而成为该研究的目标。miR-126过表达的胶质细胞来源的ApoE particle可以显著抑制神经元内的胆固醇合成通路，并显著增加乙酰辅酶A和组蛋白的乙酰化水平，进一步证实了ApoE颗粒是通过其所携带的miRNA参与调控功能。

CellPress：

ApoE为什么能以同型特异性的方式增强记忆巩固效果？

刘强教授：

不同ApoE亚型所携带的miRNA的水平有着明显的差别，ApoE4携带miRNA的水平相对比较低，因而其调控神经元胆固醇代谢和表观遗传的能力也比较弱。在同样的恐惧记忆刺激范式下，相对于ApoE3小鼠，ApoE4小鼠大脑内的乙酰辅酶A和组蛋白乙酰化的水平有着明显的下降，早期应答基因的水平也有着显著的下调。这些结果解释了不同亚型的ApoE小鼠在认知行为上的差异表现。

CellPress：

本研究对于治疗衰老或神经退行性疾病相关的认知衰退来说有什么启示？

刘强教授：

ApoE4是脑衰老和阿尔茨海默病等神经退行性疾病的重要风险因素，而认知功能衰退又是衰老和相关退行性改变的重要表型之一。该项研究对于理解ApoE4如何作为阿尔茨海默病的高风险因子参与调控认知功能，对深入理解阿尔茨海默病的发病机制有着重要的意义。同时，该项研究也为阿尔茨海默病的治疗提供了潜在的治疗靶标。

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