全方位解读体内基因编辑首个临床数据，国内3-5年内将有管线进临床丨同行点评

体内基因编辑疗法迎来里程碑式的突破！
美东时间 6 月 26 日，诺奖得主 Jennifer Doudna 创办的 Intellia Therapeutics（以下简称 “Intellia”，NASDAQ：NTLA），和再生元（ Regeneron，NASDAQ：REGN）共同发布了一项 CRISPR 候选药物的临床 I 期试验的中期数据，表明它能够对肝脏内的细胞进行基因编辑。
新闻稿指出，这是全球首个公布的体内 CRISPR 基因编辑疗法的临床试验结果。
同日，该实验结果以题为 CRISPR-Cas9 In Vivo Gene Editing for Transthyretin Amyloidosis 的文章发表在国际顶尖医学期刊 The New England Journal of Medicine (NEJM) 上。
（来源：NEJM）
“此次在体内基因编辑疗法方面的突破，进一步说明了基因编辑系统经过严谨地开发，是可以被转化为安全有效的疗法的。” 国内基因编辑疗法领域领跑者之一博雅辑因的 CTO 袁鹏飞讲道。
“该项目不断产生的新数据将使我们能够评估 CIRSPR 技术的许多方面，包括长期有效性、宿主免疫反应和安全性等。” 瑞典卡罗林斯卡医学院副教授郑宗立表示。
“在肝脏中，CRISPR+LNP 的组合既高效，又可以避免了长时间表达造成的脱靶。通常基因编辑工具都很大，AAV 容量有限，而 LNP 很好的避免了这些问题。Intellia 体内基因编辑疗法临床数据的公布，对整个基因编辑领域都是一大利好。” 辉大基因联合创始人兼首席科学顾问杨辉说。
一生只需给药一次
早在 2016 年，Intellia 就和再生元建立了合作伙伴关系，致力于体内 CRISPR/Cas9 基因编辑技术。这项为期 6 年的合作，让再生元获得了多达 10 条基于 CRISPR 的产品管线，主要通过编辑基因来治疗肝脏相关疾病。
2020 年 10 月，英国药品和保健品监管局正式授权 NTLA-2001 治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性 (ATTR) 的试验进入临床 I 期。
ATTR 是一种罕见且致命的疾病，发生在天生具有 TTR 基因突变的人群中，这会导致肝脏产生异常的、经常错误折叠的 TTR 蛋白。错误蛋白质在体内积累，会对神经系统、心脏和其他器官造成一系列问题。
目前，已经获批上市的用于治疗 ATTR 的药物只有三种，包括美国 RNAi 疗法公司 Alnylam 的 Onpattro、全球核酸制药巨头美国 Ionis Pharmaceutical 的 Tegsedi、辉瑞的 Vyndaqel 等。其中，Onpattro 曾在 2020 年带来了 3.06 亿美元的收入。
NTLA-2001 作为针对 ATTR 的体内基因编辑疗法，则为患者开辟了一个全新的治疗方式。
图｜NTLA-2001 工作原理（来源：上述论文）
该疗法可以通过静脉输入的方式将靶向致病 TTR 基因的脂质纳米粒子（LNP）递送至肝脏，对患者体内突变的 TTR 基因进行基因编辑，特异性敲除致病基因，降低 TTR 蛋白的表达。
根据 Intellia 公布的数据，在首批接受治疗的 6 名患者中，单次分别给予 0.1mg/kg 或 0.3mg/kg 剂量的 NTLA-2001，经过 28 天后测定两组剂量患者血清内 TTR 下降的平均值分别为 52% 和 87%，其中 0.3mg/kg 小组有一例患者的 TTR 降幅达到 96%，且未观察到严重不良反应。
“TTR 蛋白质减少的水平令人惊讶”，哈佛大学生物化学家 David Liu 在一封电子邮件中说，“这些数据提醒我们，体内基因编辑时代已经来临。”
87% 的数据结果也与 Onpattro 的数据非常接近，但 Intellia 的方法一生只需给药一次，而不是每三周一次。
目前，Intellia 正在进一步确定更高剂量 NTLA-2001 的临床效果，将于今年晚些时候将对 I 期试验进行补充。Intellia 计划，在 I 期试验完成后转向 ATTR 的多发性神经病和心肌病表现的关键研究。
想象空间更大
目前，基因编辑疗法大体可以分为两类，一类是体内基因编辑疗法，一类是体外基因编辑疗法。体内基因编辑疗法是指通过载体直接将基因编辑系统递送到患者病患部位治疗疾病，而体外基因编辑疗法则是指提取患者的病变细胞在体外进行编辑处理，再回输到患者体内。
从产业化进展来看，体外基因编辑疗法比体内疗法进展更快，CRISPR 三巨头创办的基因编辑公司 CRISPR Therapeutics、Editas Medicine 以及 Intellia Therapeutics 均布局体外疗法，且三家公司开发的体外基因编辑疗法均已进入临床阶段；博雅辑因的在研体外基因编辑疗法 ET-01 已经进入临床 I 期，但国内尚无一款体内疗法进入临床。
“与体内编辑疗法相比，体外疗法由于在递送方面挑战较小，作为行业内的'低垂的果实 (low hanging fruit)’，发展较快。但适用于体外基因编辑疗法的器官、组织或细胞类型较少，且大部分与血液系统相关，这也使得体外基因编辑疗法的主要的适应症大部分与血液系统相关，如遗传性贫血、肿瘤的免疫疗法等。对于发病在非血液系统的疾病，则必须要解决基因编辑递送的挑战，开展体内编辑疗法”。袁鹏飞说道。
“体外基因编辑更简单，更容易实现，所以产业化发展更快。但是，体外应用场景比较有限，主要集中在造血干细胞相关疾病。而体内编辑应用场景比体外要多很多，包括在眼睛、耳朵、神经系统、肌肉、肝脏、心脏等相关疾病，一直以来体内基因编辑疗法才是未来基因编辑发展的大趋势。” 杨辉与袁鹏飞的观点一致。
具体来说，CRISPR Therapeutics、Editas Medicine 以及 Intellia Therapeutics 进入临床阶段的体外基因编辑疗法适应症集中在镰状细胞病和 β- 地中海贫血症，ET-01 的适应症也是 β- 地中海贫血症；而体内疗法则各不相同，Editas Medicine 处于临床阶段的体内疗法 EDIT-101 用于治疗 Leber 先天性黑蒙症 10 型，Intellia Therapeutics 处于临床阶段的 NTLA-2001 用于治疗甲状腺蛋白淀粉样变性。
（来源：newslab.com.br）
因此，体内基因编辑疗法也是各大基因编辑公司的 “兵家必争之地”，想象空间更大。此次，Intellia Therapeutics 公布的首个体内基因编辑疗法的临床数据，且试验结果表现良好，首次验证了体内疗法的可行性，对于体内疗法具有里程碑式的意义。
“这是一个具有里程碑意义的时间，标志着体内基因编辑疗法开启了治疗疾病的全新可能”，对于此次公布体内编辑疗法的首个临床数据，Intellia Therapeutics 的总裁兼首席执行官 John Leonard 说。
需要说明的一点是，全球首个进入临床的体内基因编辑疗法是张锋旗下 Editas Medicine 的 EDIT-101，在临床数据上 Intellia Therapeutics 显然抢先一步。有消息称，EDIT-101 的初步临床数据可能会在今年 9 月公布。此前，Sangamo 公司也曾开发过基于锌指蛋白酶（ZFN）的体内基因疗法并获得 IND 批准，但在有效性方面并不理想。
未来 3-5 年国内多条管线将进临床
自 2013 年，张锋团队首次报道利用 CRISPR/Cas9 系统在哺乳动物体内进行基因编辑以来，全球学术界和产业界开始掀起利用基因编辑技术治疗疾病的热潮。
对于基因编辑，此次 Intellia 公布的数据是一个很好的起点，后续仍然还有更多工作要做。
袁鹏飞告诉生辉，首先，无论是体内还是体外基因编辑疗法，当前的疗法是干扰或破坏一个基因，要真正实现替换或者修正基因缺陷、并将之转化到临床还需要时间；其次，递送系统依然是非常大的挑战，尽管在当前研究中，LNP 对于肝脏有很好的靶向性，但对于其它器官还处于科学探索阶段；最后，长期的安全性和有效性还有待验证。
“体内的难点在于递送和免疫反应。LNP 在肝脏中很好，在其他组织中能否实现高效安全的递送，还有待解决。LNP 高剂量也有很强的免疫反应，这或许也会限制其在其他系统中的应用，” 杨辉提醒道。
“还需要关注 CRISPR/Cas9 的脱靶问题，Cas9 会造成双 DNA 链断裂，安全隐患很高。国内 CRISPR 体内疗法，一是需要先解决专利问题以及如何解决专利问题；二是 LNP 的生产工艺是否可以达标。” 杨辉补充道。
“体内 CRISPR 基因治疗的挑战包括精准递送、细胞基因组有效编辑、未知的人体系统免疫反应以及与脱靶编辑等相关长期安全性问题”，郑宗立补充道，“为了解决递送问题，我们正在通过开发和优化病毒和非病毒将 CRISPR 系统有效递送到特定组织；为了最大限度地减少可能出现的潜在脱靶风险，我们正在设计和改进具有高度精确靶向能力的 CRISPR 核酸酶，并开发用于监测编辑结果的灵敏方法。”
袁鹏飞的观点也类似，递送系统的开发和转化是一大难题，但他也指出，“在实践中，还有非常重要的一点是需要相关企业具备优秀且要在研究、临床前研究、CMC、临床开发和注册等方面均有丰富经验的团队，能够整合基因编辑体系和制药体系，并完成非常多的工作。”
（来源：pourlascience.fr）
随着全球体内基因编辑疗法相继进入临床，以及公布首个人体试验数据。让人不免疑问，国内体内基因编辑疗法何时可以进入临床？
目前，以 LNP + 碱基编辑的方式在猴子肝脏中取得了不错的进展，据杨辉透露，辉大基因目前在尝试 AAV+RNA 编辑的方式，“这或许也是一个有效的路径，我认为明年到后年国内基因编辑的体内疗法将会陆续上临床。” 杨辉表示。
郑宗立则认为未来 3-5 年内，国内基于 CRISPR 的体内基因疗法会开始进入临床。
“我相信不远的将来，国内的基因编辑体内疗法也可以进入临床阶段。” 对此，袁鹏飞信心满满。
参考资料：
  • https://www.fiercebiotech.com/biotech/first-human-trial-results-intellia-shows-world-gene-editing-has-arrived
  • https://endpts.com/hitting-landmark-milestone-intellia-shows-crispr-can-edit-genes-directly-in-patients/
  • https://www.ofweek.com/medical/2021-03/ART-11163-8110-30487226.html
  • https://www.gwern.net/docs/genetics/editing/2021-gillmore.pdf
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