抗癌再现广谱新靶点，NGR1基因融合首个新药已获快速通道认证

近年来，随着精准治疗的盛行，越来越多的靶向药面世，造福了大多数的肿瘤患者。但对于一些癌种来说，靶向药领域仍然是一片空白，因而只能寄希望于“广谱靶向药”上。目前来说，大家最了解的“广谱靶向药”就属拉罗替尼和恩曲替尼，而相对应的广谱靶点就是NTRK基因融合。除了该基因外，一直未有突破。今天，我们就带大家看一下NRG1靶点，其或可成为下一个广谱抗癌靶点。

新一代广谱抗癌靶点——NRG1

NRG1基因编码神经调节蛋白 1（NeuReGulin 1，NRG1）是表皮生长因子（EGF）配体家族的一员，NRG1基因框内融合可激活并保留NRG1蛋白的表皮生长因子样结构域，是一种能够结合 HER3 和 HER4 并激活 ErbB 信号通路的神经调节生长因子。HER3可以与其它具有激酶活性的 ErbB 家族成员：ERBB2（又称EGFR），形成异二聚体，进而激活下游信号通路（MAPK和PI3K通路），导致细胞增殖或分化，并最终导致肿瘤的发生。

NRG1基因融合在所有实体瘤中的总体突变频率仅为 0.2％ 左右，但在某些亚组患者中，其突变频率可高达30％。美国Georgetown Lombardi综合癌症中心与美国权威基因检测机构凯瑞思合作，对多种癌症类型进行新基因融合进行了史上最大型的分析，共分析近22,000个肿瘤标本，发现41例（0.2%）存在NRG1基因融合，并确定了NRG1的多个融合伙伴。

样本分析发现，NRG1基因融合在不同类型的肿瘤中均可见，尤其在NSCLC的检出率最高，但由于样本量过大，仅占所检测的NSCLC病例的0.3%。不同癌种中NRG1融合发生率由上到下依次是：胆管癌(0.8%)、甲状腺癌(0.7%)、卵巢癌(0.5%)、胰腺癌(0.4%)、非小细胞肺癌(0.3%)、乳腺癌(0.2%)、肉瘤(0.2%)、其他(0.1%)。

NRG1靶点首款广谱抗癌药Zenocutuzumab，已经获FDA快速通道资格！

基于NRG1靶点在多癌种中的多发性，针对这一靶点的研究也在不断的进行当中。2021年1月8日，FDA授予Zenocutuzumab（Zeno，MCLA-128）快速通道资格，用于治疗NRG1融合突变的转移性实体瘤患者。

Zenocutuzumab是一种非常强大的双特异性抗体，可与HER2和HER3受体结合，从而阻断HER3及其配体神经调节蛋白1(NRG1)或NRG1融合蛋白的相互作用，因此对于NRG1基因融合的患者效果显著。

此次获得FDA授予快速审批通道资格是基于Ⅰ/Ⅱ期eNRGy试验（NCT02912949）的阶段性结果。该试验中纳入的患者均为NRG1突变患者，包括胰腺癌、非小细胞肺癌及其它各类实体瘤，所有患者接受Zenocutuzumab 750 mg，每3周一次。在2019年AACR / NCI / EORTC国际分子靶标和癌症治疗学会议上公布了该项研究的结果。

研究结果显示，Zenocutuzumab在胰腺癌患者中显示出了不俗的疗效。在具有NRG1基因融合的先前治疗过的胰腺癌患者的早期研究发现，2名接受治疗的患者均有明显的肿瘤缩小，其中1位ATP1B1 - NRG1基因融合的患者在第8周的肿瘤直径减少了44％，在治疗五个月后缩小了54%。另一位患者在第6周的肿瘤直径减少了22％。

基于其在胰腺癌中的优异疗效，2020年7月，FDA已授予Zenorcutuzumab孤儿药资格，用于治疗胰腺癌患者。

除了胰腺癌患者，另外一位既往接受过6种疗法后病情仍进展的CD74-NRG1阳性NSCLC患者，经Zenocutuzumab治疗5个月后肿瘤直径减小41%，而且脑转移瘤也得到了改善。该研究的具体数据预计将于2021年第二季度公布，我们也期待该药在其他癌种中的优异疗效。

尽管NGR1基因融合突变在实体瘤中的发生频率不高，但也不可否认它是一个潜在可行的抗癌靶点，全方位的基因组分析对于发现该基因突变至关重要，未来的研究也可将该基因作为重点研究方向！

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